Extraction and separation of drugs using alternative solvents

Abstract

The processes of production in chemical-related industries often rely on the use of volatile organic solvents, normally generating large amounts of hazardous wastes. During the past decades, major efforts have been done to transform chemical processes included in the principles of Green Chemistry, Sustainability and, more recently, Circular Economy. This thesis intends to work on two important challenges of pharmaceutical industry, namely the valorization of pharmaceutical wastes and the separation of enantiomers resorting on the application of alternative solvents, in particular, ionic liquids (ILs) and deep eutectic solvents (DES). Motivated by circular economy and searching for a new strategy to the currently proposed (i.e., incineration), novel aproaches to valorize wastes of domestic origin (unspent and/or outdated medicines) are proposed. Since circa 90 % of the active ingredients in an outdated medicine are still in their active form, in this work, the recovery of valuable active drugs from pharmaceutical wastes using IL-mediated extraction processes is proposed. The processes of extraction and separation of drugs from pharmaceutical wastes require an initial step of solid-liquid extraction, which was designed in this work by the use of different ILs, well-recognized by their solvency power of ILs for a large plethora of compounds/biomolecules. The separation stage of the extracted active ingredients was also investigated by the application of IL-based aqueous biphasic systems (ABS) or IL-based three-phase partitioning (TPP). In the end, the isolation of the active ingredients was accomplished by the addition of anti-solvents properly selected. The wide applicability of the proposed ABS-based technology was evidenced by the recovery of several model active pharmaceutical ingredients (three non-steroidal anti-inflammatory drugs and one antidepressant). The challenge of dealing with racemic mixtures and the differentiated biological activities that enantiomers generally present is investigated in this thesis. The most common two approaches to obtain pure enantiomers are the asymmetric synthesis and the separation of racemates. Although being considered the most powerful approach, the asymmetric synthesis is limited by the high costs and complexity of the processes. In turn, the separation of racemates is more flexible, cheaper and simpler. Under this scenario, it is here proposed the use of ABS composed of chiral ILs (CILs) as an alternative to enantioseparation. Two groups of CILs, i.e., those bearing chiral cations and those containing chiral anions were synthesized and applied to enantioseparation. After the characterization of the ABS phase diagrams (CIL + salt, CIL + polymer) it was possible to evaluate their enantioselectivity on the separation of racemic mandelic acid, here used as model racemic compound. In a second approach, deep eutectic solvents (DES) were envisaged as potential chiral solvents by the study of chirality impact on the solid-liquid equilibrium diagram.

Os processos de produção da indústria química e relacionadas baseiam-se no uso de solventes orgânicos voláteis, gerando quantidades elevadas de resíduos perigosos. Durante as últimas décadas, têm sido realizados inúmeros esforços para modificar os processos químicos tendo em conta os princípios da Química Verde, Sustentabilidade e, mais recentemente, da Economia Circular. Esta tese pretende solucionar dois importantes desafios da indústria farmacêutica, a valorização de resíduos farmacêuticos e a separação de enantiómeros, utilizando duas classes de solventes alternativos, em particular, os Líquidos Iónicos (LIs) e os Solventes Eutéticos Profundos. No âmbito do conceito da Economia Circular e na procura de uma alternativa à estratégia atualmente utilizada (i.e., incineração), novas estratégias para a valorização de resíduos farmacêuticos domésticos (medicamentos não usados e/ou fora da validade) são apresentadas. Dado que cerca de 90 % dos princípios ativos num medicamento fora do prazo permanecem no seu estado ativo, é aqui sugerida a recuperação de fármacos a partir de resíduos farmacêuticos utilizando processos de extração com LIs. Os processos de separação dos princípios ativos de fármacos a partir destes resíduos requerem uma etapa inicial de extração sólido-líquido, desenvolvida neste trabalho pelo uso de diferentes LIs, reconhecidos pelo seu elevado poder solvente para uma larga gama de compostos/biomoléculas. A etapa de separação dos princípios ativos após a sua recuperação dos resíduos foi estudada pela aplicação de sistemas aquosos bifásicos (SABs) e sistemas de partição de três fases aquosas igualmente constituídos por LIs. Por sua vez, a etapa de isolamento dos princípios ativos após a sua separação foi desenvolvida pela adição de anti-solventes devidamente selecionados. O desafio de lidar com misturas racémicas e com as atividades biológicas diferenciadas que os enantiómeros geralmente apresentam foi investigado nesta tese. As duas práticas mais comuns na obtenção de enantiómeros puros são a síntese assimétrica e a separação de racematos. Apesar da síntese assimétrica ser considerada a abordagem mais poderosa, esta é limitada pelos elevados custos e complexidade tecnológica. A separação de racematos, por sua vez, representa uma alternativa mais flexível e simples do ponto de vista operacional e de custos. Neste contexto, o uso de SABs formados por LIs quirais foi considerado neste trabalho como uma alternativa na separação de misturas recémicas. Dois conjuntos distintos de LIs quirais, um com quiralidade no catião e o segundo com quiralidade no anião foram sintetizados e aplicados na separação de enantiómeros. Assim, e após caracterização dos diagramas de fase para os diferentes SABs (LI quiral + sal, LI quiral + polímero), foi possível avaliar a sua enantioseletividade na separação dos enantiómeros do ácido mandélico, aplicado neste trabalho como mistura racémica modelo. Numa segunda abordagem, a possibilidade de implementação de solventes eutécticos profundos como solventes quirais foi investigada pelo estudo do impacto da quiralidade no diagrama de equilíbrio sólido-líquido.