The use of serum procalcitonin as a biomarker for antimicrobial stewardship in burn patients

Abstract

Sepsis, inducing multiorganic dysfunction, is the main cause of death in burn patients. A prompt and appropriate selection of antimicrobial therapy is crucial for their outcome. The difficulty in distinguishing true sepsis from physiological inflammatory response associated to burn injury, strongly contributes to an inadequate management of these patients, potentially leading to delayed antimicrobial therapy, increased mortality, or to superfluous antimicrobial prescription, raising the incidence of adverse events and microbial resistance. Several clinical and/or laboratorial biomarkers have been used to help clinicians to distinguish sepsis from systemic inflammatory response, namely at the Emergency and Intensive Care Departments. Among the available biomarkers, procalcitonin (PCT) is recognized as the most reliable for this purpose. The main objective of this thesis was to investigate the potential role of PCT as part of antimicrobial stewardship programs in burn patients. Taking a sample of patients from a Burn Unit of a tertiary care hospital and using specific burn sepsis definition, the results showed that PCT compared with traditional biomarkers (leucocyte and platelet countings, prothrombinemia, D-dimers, C-reactive protein, serum lactate and temperature) was the best biomarker for an early diagnosis of sepsis. An alert cut-off of 0.5 ng/mL was proposed as reason for daily PCT assessment, with empirical antimicrobial therapy recommended for values above 1.0-1.5 ng/mL. PCT demonstrated a close and statistically significant correlation with the mortality. Sustained increased values during antimicrobial therapy showed a correlation with therapeutic failure, as opposed to what happened when PCT levels consistently fell. PCT kinetics proved to be of great value for the differential diagnosis between sepsis and early inflammatory response associated with burn injury as well as for the diagnosis of postoperative sepsis in these patients. PCT levels were found to be significantly higher in patients with Gram-negative sepsis comparing to patients with Gram-positive sepsis and controls. Subgroup analysis showed that the most elevated values occurred in patients with sepsis caused by non-fermentative Gram-negative bacteria, by Klebsiella pneumoniae and, in a lesser extent, by other Enterobacteriaceae. PCT values under 0.5- ng/mL almost excluded infections due to Gram-negative bacteria. While faster, more reliable and cheaper methods of microbiological identification are not developed and widely available, repeated PCT measurements, coupled with careful anamnesis and clinical examination, empowering prescription decisions, should be included in antimicrobial stewardship programs in Burn Units in order to increase antimicrobials effectiveness, to reduce mortality, to avoid adverse events and the development of microbial resistance, and to minimize the financial burden

A sepsis, desencadeando disfunção multiorgânica, é a principal causa de morte em doentes queimados, pelo que a instituição de terapêutica antimicrobiana precoce e apropriada é fundamental. Todavia, a dificuldade em distinguir entre um quadro de sepsis verdadeira e uma resposta inflamatória fisiológica à queimadura faz com que muitas vezes o tratamento inicial destes doentes não seja o mais adequado, causando um atraso no início da terapêutica, aumentando a mortalidade ou levando à prescrição antimicrobiana supérflua, com consequente aumento da incidência de efeitos adversos e resistências microbianas. Diversos biomarcadores clínicos e/ou laboratoriais têm sido utilizados para ajudar no diagnóstico de sepsis em outros contextos, particularmente a nível dos Serviços de Urgência e de Cuidados Intensivos. Entre os biomarcadores habitualmente disponíveis, a procalcitonina (PCT) é reconhecida como sendo a mais fiável para essa função. O objetivo principal desta tese consistiu na avaliação do potencial papel da PCT nos protocolos de otimização da terapêutica antimicrobiana em doentes queimados. Com base numa amostra de doentes de uma Unidade de Queimados de um hospital terciário, e utilizando uma definição de sepsis específica para este tipo de doentes, demonstrou-se que a PCT foi superior aos biomarcadores tradicionais (contagem leucocitária, contagem plaquetária, protrombinemia, Ddímeros, proteína C-reativa, lactato sérico e temperatura) no diagnóstico precoce de sepsis. Foi proposto um limiar de 0,5 ng/mL como determinante da necessidade de avaliação diária da PCT, sendo recomendada terapia antimicrobiana empírica acima de 1,0-1,5 ng/mL. A PCT demonstrou uma correlação forte e estatisticamente significativa com a mortalidade. A persistência de valores de PCT elevados durante a terapêutica antimicrobiana mostrou correlação com a ineficácia desta, opostamente ao sucedido quando esses valores declinaram de forma consistente. A cinética da PCT mostrou-se de grande valia para o diagnóstico diferencial entre a sepsis e a resposta inflamatória precoce associada a queimaduras, bem como para o diagnóstico de sepsis pós-operatória. Os níveis de PCT foram significativamente mais elevados em doentes com sepsis por bactérias Gram-negativo em comparação com os controlos e com os doentes com um quadro de sepsis por bactérias Gram-positivo. A análise de subgrupos demonstrou ainda que os valores mais elevados ocorreram em doentes com sepsis causada por bactérias Gram-negativas não fermentativas, por Klebsiella pneumoniae e, em menor escala, por outras Enterobacteriáceas. Valores de PCT inferiores a 0,5 ng/mL praticamente excluíram as infecções por bactérias Gram-negativas. Enquanto não estiverem facilmente disponíveis métodos de identificação microbiológica mais rápidos, mais confiáveis e mais baratos, doseamentos seriados da PCT, capacitando as decisões de prescrição, deverão ser incluídos nos protocolos de administração antimicrobiana em Unidades de Queimados, aumentando a eficácia terapêutica e diminuindo os efeitos adversos, as resistências microbianas e os custos