Potential of marine bacteria to synthesize bioactive compounds for medical applications

Abstract

Pancreatic cancer is one of the deadliest diseases in the world. The best hope for reducing mortality by cancer lies in its early diagnosis and treatment, namely in the detection of lesions that can evolve into cancer stages. On the other hand, traditionally applied therapeutics to fight pancreatic cancer have several drawbacks, namely related with limited efficacy, toxicity to patients, and acquisition of drug resistance. As to counteract this trend, a greater effort has been devoted to the discovery of new anti-pancreatic cancer drugs from biological natural resources. In this context, organisms from marine environments (e.g., microbial symbionts, algae, invertebrates) possess a wide genetic potential for the biosynthesis of natural compounds. However, marine ecosystems are yet severely overlooked for that purpose. Marine bacterial symbionts, in particular, can produce several secondary metabolites with high biotechnological interest, especially for biomedical applications like those directed to anticancer treatment. Therefore, the major goals of this work were to: (1) develop a brief review on pancreatic cancer and current therapeutics, as well as on the pool of natural products and associated biosynthetic pathways in marine microbes; (2) unravel the potential of bacterial symbionts isolated from marine cnidarians to synthesize bioactive compounds against pancreatic cancer. Some bacteria have the potential to synthesize new products through the activity of the modular enzymes polyketide synthases (PKS), nonribosomal peptide synthetases (NRPS), or a combination of both. These multifunctional enzymes are involved in the production of polyketides (PKs), nonribosomal peptides (NRPs) or PKs-NRPs hybrid compounds that can have various chemical structures and bioactivities (e.g., antimicrobial, antioxidant, antiinflammatory, anticancer). The molecular screening of NRPS gene fragments in marine bacterial symbionts of cnidarians showed their presence in 22.3% of the isolates, which belong to Proteobacteria and Actinobacteria phyla. Most aminoacid sequences obtained for a selected group of these potential NRPsbacterial producers presented a relatively high homology with deposited aminoacid sequences of NRPS clusters. Furthermore, crude extracts prepared from the cell and cell-free fractions of cultures from the selected bacteria could generally significantly inhibit the activity of a human pancreatic ductal adenocarcinoma cell line, according to the MTT assay. Thereby, the anticancer potential of cnidarian bacterial symbionts was promising, hence reinforcing the need for deepening its study in the future.

O cancro do pâncreas é uma das doenças mais letais do mundo. A melhor esperança para reduzir a mortalidade provocada por este cancro reside no diagnóstico e tratamento precoces, mormente na deteção de lesões que podem conduzir ao seu desenvolvimento. Por outro lado, as terapias tradicionalmente aplicadas para combater o cancro do pâncreas têm vários inconvenientes, relacionados nomeadamente com uma eficácia limitada, toxicidade para os pacientes e aquisição de resistência aos medicamentos. Para contrariar esta tendência, tem sido dedicado um maior esforço na descoberta de novos fármacos anti-cancro pancreático, a partir de recursos naturais biológicos. Neste âmbito, organismos provenientes de ambientes marinhos (e.g., microorganismos simbiontes, algas, invertebrados) possuem um amplo potencial genético para a biossíntese de compostos naturais. No entanto, os ecossistemas marinhos estão ainda consideravelmente subexplorados para este propósito. Os simbiontes bacterianos marinhos, em particular, podem produzir vários metabolitos secundários com alto interesse biotecnológico, especialmente para aplicações biomédicas como as direcionadas para o tratamento anticancerígeno. Portanto, os principais objetivos deste trabalho foram: (1) desenvolver uma breve revisão sobre o cancro do pâncreas e suas atuais terapias, bem como sobre os produtos naturais bioativos e vias biossintéticas existentes em microorganismos marinhos; (2) desvendar o potencial de simbiontes bacterianos isolados de cnidários marinhos para sintetizar compostos bioativos contra o cancro do pâncreas. Algumas bactérias têm o potencial de sintetizar novos produtos através da atividade das enzimas policetídeo sintases (PKS), sintetases peptídicas não ribossomais (NRPS), ou uma combinação de ambas. Estas enzimas multifuncionais produtoras de policetídeos (PKs), péptidos não ribossomais (NRPs) ou híbridos PKs-NRPs podem ter várias estruturas químicas e bioatividades (e.g., antimicrobiana, antioxidante, anti-inflamatória, anticancerígena). O rastreio molecular de fragmentos do gene NRPS em simbiontes bacterianos marinhos de cnidários evidenciou a sua presença em 22,3% dos isolados, os quais pertencem aos filos Proteobacteria e Actinobacteria. A maioria das sequências de aminoácidos obtidas para o grupo de bactérias selecionadas por serem potenciais produtores de NRPs, apresentou uma homologia relativamente elevada em relação a sequências de aminoácidos depositadas para NRPS. Além disso, os extratos preparados a partir das frações celulares e sobrenadante de culturas das bactérias selecionadas inibiram significativamente a atividade de uma linha celular humana de adenocarcinoma do ducto pancreático, mediante o ensaio MTT. Assim, o potencial anticancerígeno dos simbiontes bacterianos de cnidários demonstrou ser promissor, pelo que o seu estudo deve ser mais aprofundado no futuro.