Transformações de cicloadição e síntese de novos macrociclos tetrapirrólicos

Abstract

O desenvolvimento e aperfeiçoamento de novos métodos de síntese e de transformação de macrociclos tetrapirrólicos decorre do papel que tais compostos desempenham em áreas como a biologia, a medicina, a catálise, entre outras. Neste contexto, o trabalho desenvolvido no âmbito desta dissertação contempla a preparação de novos derivados tetrapirrólicos via reacções de cicloadição. Na primeira parte, as porfirinas foram utilizadas como componentes 2? em reacções de cicloadição. Foi estudado o comportamento de porfirinas como dienófilos em reacções de Diels-Alder com hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, designadamente com antraceno, tetraceno e pentaceno. Desses estudos concluiu-se que apenas o pentaceno reage com cada porfirina considerada para dar origem a novos macrociclos do tipo clorina (monoaductos) em bons rendimentos. Foi ainda estudado o comportamento de porfirinas como dipolarófilos em reacções de cicloadição 1,3-dipolares com iletos de azometino, nitronas e diazoalcanos. Os produtos de tais reacções dependem da natureza do 1,3-dipolo considerado, podendo ser do tipo clorina (monoaducto), bacterioclorina e/ou isobacterioclorina (bis-aductos). Nalguns casos foram ainda isolados aductos resultantes de reacções de tris-adição. Constatou-se que a bis-adição com iletos de azometino conduz à síntese preferencial de isobacterioclorinas enquanto que com nitronas conduz apenas à síntese de bacterioclorinas. Foram ainda preparados derivados do tipo clorina e bacterioclorina ligados a açúcares com rendimentos muito satisfatórios, a partir de reacções de cicloadição de porfirinas com gliconitronas. Para culminar estes estudos realizaram-se também reacções de cicloadição 1,3-dipolares de clorinas, obtidas a partir de reacções de Diels-Alder, com iletos de azometino, tendo-se obtido principalmente derivados mistos do tipo isobacterioclorina. Alguns dos macrociclos obtidos nesta primeira parte foram testados quanto à sua actividade virucida tendo demonstrado possuírem actividade bastante significativa sobre os vírus do herpes labial e genital. Na segunda parte, certos derivados porfirínicos foram utilizados como espécies dipolares (iletos de azometino e nitronas) em reacções de cicloadição 1,3-dipolares com vários dipolarófilos. Tais reacções permitiram a introdução de diferentes anéis heterocíclicos na posição ? -pirrólica do macrociclo tetrapirrólico. Em reacções levadas a cabo na ausência de dipolarófilos ou na presença de dipolarófilos pouco reactivos foi observado que os iletos de azometino porfirínicos podem participar em reacções de 1,5-electrociclização originando derivados do tipo pirroloporfirina. O estudo dessas reacções permitiu o estabelecimento de uma nova rota de síntese de mono- e dipirroloporfirinas a partir da adição de aminoácidos N-substituídos a porfirinas mono- e diformiladas. Todos os compostos sintetizados ao longo desta dissertação foram caracterizados estruturalmente por ressonância magnética nuclear, por espectrometria de massa e por espectroscopia de UV -vis. Nalguns casos, nomeadamente para a determinação da configuração relativa de alguns dos compostos obtidos, recorreu-se ainda a técnicas de RMN como COSY, HETCOR ou HSQC, HMBC, DEPT e NOESY.

The development and improvement of new methods for the synthesis and transformation of tetrapyrrolic macrocycles arise from the important role that those compounds play in areas such as biology, medicine and catalysis. In this context, the work described in this dissertation reports the preparation of new tetrapyrrolic derivatives via cycloaddition reactions. In the first part, certain porphyrins were used as 2? electron components in cycloaddition reactions. The behaviour of porphyrins as dienophiles was studied in Diels-Alder reactions with polycyclic aromatic hydrocarbons, like anthracene, tetracene and pentacene. From these studies we concluded that only pentacene reacts with the porphyrin macrocycle to give rise to chlorin type derivatives with good yields. Studies have also been made on the behaviour of the porphyrins as dipolarophiles in 1,3-dipolar cycloaddition reactions with azomethine ylides, nitrones and diazoalkanes. The reaction products could be chlorins (monoadducts), bacteriochlorins and/ or isobacteriochlorins (bis-adducts), depending on the type of 1,3-dipole used. In some cases we have also obtained adducts from tris-addition reactions. We have found that bis-addition with azomethine ylides give rise to isobacteriochlorins, as the main product, while bis-addition with nitrones gives only bacteriochlorins. We have also prepared glycoderivatives of chlorin and bacteriochlorin type macrocycles, in quite good yields, by 1,3-dipolar cycloaddition reactions of porphyrins with glycosyl nitrones. To finish these studies, we have prepared mixed isobacteriochlorin derivatives from the 1,3-dipolar cycloaddition reactions of chlorins (obtained via Diels-Alder reactions) with azomethine ylides. Some of the macrocycles obtained in this part of the work were screened for virucidal activity and some of them showed high activity against oral and genital herpes viruses. In the second part, the porphyrinic derivatives were used as dipolar species (azomethine ylides and nitrones) in 1,3-dipolar cycloaddition reactions with several dipolarophiles. Such reactions allowed the introduction of different heterocyclic rings in the ?-pyrrolic position of the tetrapyrrolic macrocycles. In the absence of a dipolarophile, or in the presence of weak dipolarophiles, it was observed that some porphyrinic azomethine ylides can participate in 1,5-electrocyclization reactions to yield novel pyrroloporphyrin derivatives. The study of these reactions allowed the establishment of a new route for the synthesis of mono- and dipyrroloporphyrins from the addition of N-substituted amino acids to mono- and diformylporphyrins. All the compounds synthesised during this work have been characterised by nuclear magnetic resonance, mass spectrometry and UV-vis spectroscopy. In some cases, especially for the determination of relative configuration of some compounds, several NMR techniques were used, namely COSY, HETCOR or HSQC, HMBC, DEPT and NOESY.