Chemotherapy-induced wasting: exploring the underlying molecular mechanisms

Abstract

Cancer cachexia (CC) is a complex metabolic syndrome that affects more than 50% of cancer patients, and presently, no effective treatment exists. A key characteristic of this condition is the involuntary and massive loss of skeletal muscle mass, which is related with a poor prognosis. The activation of catabolic pathways and the presence of an inflammatory state are responsible for the wasting process. Therefore, therapeutic approaches directed to muscle or inflammatory pathways may probably be effective in decreasing the devastating effects of cachexia. Besides the negative effects of cancer itself on the skeletal muscle mass, chemotherapy has also been associated with the development and exacerbation of this process. Unfortunately, the mechanisms responsible for the muscle wasting process induced by chemotherapy are unclear and few studies have been devoted to this specific problem. In this way, we investigated the effect on the skeletal muscle mass of the widely-used chemotherapeutic agent cisplatin in healthy and urothelial carcinoma-induced animals, and simultaneously, studied the putative role of the natural compound dimethylaminoparthenolide (DMAPT) in counteract the muscle wasting process. In overall, an acute administration of cisplatin (10 mg.kg-1 at day zero), in healthy animals, seems to be incapable of induce a cachectic syndrome. Nevertheless, DMAPT appears to induce muscle hypertrophy through the modulation of the inflammatory process and the tumour necrosis factor-related weak inducer of apoptosis/nuclear factor kappa light-chain-enhancer of activated B cells (TWEAK/NF-κB) axis. However, when cancer is involved, cisplatin can induce muscle wasting and DMAPT looks unable to revert or ameliorate this process, despite its capability to diminish the inflammation, which in turn has an important role in the development of cachexia. In this way, it is important to ascertain the specific relation between the pathways activated by cancer itself and the ones induced by the anti-cancer drugs, in order to develop strategies to counteract the high morbidity and mortality associated with this condition

A caquexia associada ao cancro (CC, do inglês: cancer cachexia) é uma síndrome metabólica que afeta mais do que 50% dos pacientes com cancro e, para a qual, atualmente, não existe tratamento. Uma das características principais desta síndrome é a perda involuntária e massiva de massa muscular, sendo esta associada a um mau prognóstico. A ativação de vias catabólicas e a presença de um estado inflamatório são responsáveis pelo processo de catabolismo. Assim, as intervenções terapêuticas direcionadas para a massa muscular ou para as vias ativadas pelo processo inflamatório serão, provavelmente, efetivas na diminuição dos efeitos devastadores da caquexia. Para além dos efeitos negativos do cancro na massa muscular, a quimioterapia tem vindo, também, a ser relacionada com o desenvolvimento e exacerbação desta síndrome. Infelizmente, os mecanismos responsáveis pelo catabolismo muscular induzido pela quimioterapia são pouco conhecidos e os estudos que têm sido realizados para a compreensão dos mesmos são escassos. Desta forma, na presente dissertação foi investigado, em animais saudáveis e com cancro da bexiga, o efeito do fármaco antitumoral cisplatina na massa muscular e, simultaneamente, foi estudado o potencial efeito do composto natural dimetilaminopartenolido (DMAPT) em contrariar o processo de catabolismo muscular. De um modo geral, a administração aguda de cisplatina (10 mg.kg-1 no dia zero), em animais saudáveis, parece não induzir a síndrome caquexia. No entanto, o DMAPT parece originar hipertrofia no músculo através da modulação do processo inflamatório e do eixo TWEAK/NF-κB (do inglês: tumour necrosis factor-related weak inducer of apoptosis/nuclear factor kappa light-chain-enhancer of activated B cells). Relativamente aos animais com cancro, a cisplatina aparenta induzir o processo de catabolismo muscular e o DMAPT parece ser incapaz de reverter ou melhorar este processo, apesar da sua capacidade de reduzir a inflamação, que por sua vez, tem uma função importante no desenvolvimento da caquexia. Desta forma, é importante descobrir a interligação específica entre as vias ativadas pelo cancro e as que são induzidas pelos fármacos anticancerígenos, com o intuito de se desenvolverem estratégias que contrariem a elevada morbidade e mortalidade associadas a esta síndrome