Differential DNA methylation in aging: in silico exploration using high-throughput datasets

Abstract

The emergence of high-throughput methodologies after the conclusion of the Human Genome Project has brought genomic and epigenomic wide studies to the forefront of current research of biological and biomedical knowledge. Currently, the focus in genetic mutations as primary cause of certain disorders is not so relevant as before, since it was demonstrated that epigenetic mechanisms are involved in cellular programming and gene regulation providing adaptive variants of a given gene to a changing environment with an association to cellular differentiation. The research in the DNA methylation field has already revealed essential facts as the existence of methylation in CpG islands and alternative contexts that influence gene expression in tissue-specific manner. The influence of lifestyle choices in aging processes has also been related to methylome variations. And, in the case of cancer, the cooperation of epigenetic and genetic information is essential to understand the progress of cancer development as well as the silencing of key regulatory genes. An overall hypomethylation in cancer genome leads to oncogene activation whereas hypermethylation in specific regions is associated with silencing of tumour suppressor genes. For that reason, the research for new therapeutic approaches to cancer and aging is a current issue of the scientific community that work in the epigenomic field. In order to contribute to the study of mammalian epigenomes during lifespans, this research focused on the usage of public databases datasets to further investigation about DNA methylation across aged individuals in order to extract tissue-specific markers related with healthy aging. The validation of results was made through the usage of samples, form healthy individuals with good or bad cognitive performances, available in iBiMED. In both situations the genes ELOVL2 (cg16867657) and FHL2 (cg06639320) were identified as good markers of age

O aparecimento de metodologias de sequenciação de elevado rendimento após a conclusão do Projeto do Genoma Humano foi um avanço fundamental para a pesquisa biológica e biomédica na área da genómica. Embora as mutações genéticas tenham sido durante décadas o foco principal na causa de certas desordens, atualmente demonstrou-se que os mecanismos epigenéticos estão envolvidos na programação celular e na regulação genética, providenciando variações adaptativas do mesmo gene a um determinado ambiente e possuindo ainda uma associação direta com a diferenciação celular. O desenvolvimento científico no campo da metilação de DNA revela atualmente factos essenciais na biologia molecular, como a existência de metilação nas ilhas CpG e em contextos alternativos que influenciam a expressão genética nos diferentes tecidos humanos. Para além disso, a influência dos estilos de vida no processo de envelhecimento já demonstrou estar relacionada com o estado do epigenoma, nomeadamente com as variações no metiloma humano. No caso do cancro, a cooperação dos fatores genéticos e epigenéticos é essencial para a compreensão do desenvolvimento desta patologia no organismo humano nomeadamente através do silenciamento de genes reguladores essenciais. Uma hipometilação global no genoma do cancro conduz geralmente a uma ativação de oncogenes enquanto que hipermetilações localizadas estão associadas com o silenciamento de genes supressores de tumores. Por estes motivos, o desenvolvimento de novas terapias para o cancro ou o envelhecimento torna-se um tópico de interesse pela comunidade científica da área da epigenómica. Com o objetivo de desenvolver estes temas e melhorar a determinação de variações globais no epigenoma humano, esta investigação desenvolveu-se com base na utilização de dados de bases de dados públicas de indivíduos saudaveis de forma a extrair marcadores de metilação diferenciada em variados tecidos ao longo do envelhecimento saudável. O projeto foi validado através da utilização de amostras saúdaveis e de indivíduos com boas ou más performances cognitivas disponíveis no iBiMED. Em ambas as situações os genes ELOVL2 (cg16867657) e FHL2 (cg06639320) foram identificados como bons marcadores da idade dos indivíduos