Effect of the main psychoactive constituent of Cannabis sativa, A9-tetrahydrocannabinol (THC) on placental endocrine function

Abstract

Com a descoberta do sistema endocanabinóide (ECS), a sinalização canabinóide tem sido identificada em vários processos fisiológicos e patológicos. Este sistema é formado pelos recetores canabinóides do tipo 1 e 2 (CB1 e CB2), pelos endocanabinóides anandamida (AEA) e 2-araquidonoilglicerol (2-AG), e pelas enzimas de síntese e degradação destes endocanabinóides. A sinalização endocanabinóide é essencial para a fertilidade, implantação e decidualização, e poderá também estar envolvida no desenvolvimento da placenta, sendo necessários mais estudos nesta área. O desenvolvimento da placenta é um processo altamente regulado e dinâmico, que envolve a proliferação, diferenciação e apoptose dos trofoblastos, as células especializadas da placenta. Este orgão, além de ser responsável pela proteção imune do feto, e pela troca de gases/nutrientes, desempenha um papel endócrino, produzindo hormonas essenciais para o estabelecimento e manutenção de uma gravidez saudável. Os endocanabinóides poderão ser um dos muitos fatores intervenientes na complexa regulação da produção de hormonas pelos trofoblastos. A cannabis é a droga mais utilizada pelas grávidas e o seu consumo durante a gravidez está associado a várias complicações nomeadamente atraso do crescimento intra-uterino e parto prematuro. Contudo, os mecanismos bioquímicos responsáveis por estas complicações estão, ainda, por desvendar. O principal fitocanabinóide, o Δ9- tetrahidrocanabinol (THC) poderá levar a um desequilíbrio da homeostasia do sistema endocanabinóide e da função endócrina da placenta. Com este trabalho pretendemos analisar qual o efeito do THC, nos trofoblastos, em especial na sua função endócrina. Para isso foram utilizados explantes de placenta e uma linha celular de trofoblastos, as células BeWo. Os resultados obtidos por qRT-PCR demonstram um aumento da transcrição de genes que codificam para a leptina, proteína placentária 13, progesterona e estradiol, hormonas essenciais para o desenvolvimento placentário e crescimento fetal. Foi também observado um aumento da secreção de gonadotrofina coriónica e estradiol. Esta desregulação hormonal poderá originar alterações nas vias de sinalização que regulam a proliferação, diferenciação e apoptose dos trofoblastos dando origem a uma deficiente placentação associada a complicações na gravidez.

With the discovery of the endocannabinoid system (ECS), the relevance of cannabinoid signaling has been recognized in several physiological and pathological processes including reproduction. This system consists of cannabinoid receptors type 1 and 2 (CB1 and CB2), the endocannabinoids anandamide (AEA) and 2- arachidonoylglycerol (2-AG) and the enzymes for degradation and synthesis of these endocannabinoids. Cannabinoid signaling is essential for fertility, implantation and decidualization and possibly also for placental development, which is a research area that needs future studies. The formation and development of the placenta is a highly regulated and dynamic process that involves proliferation, differentiation and apoptosis of trophoblasts, the specialized cells of placenta. Besides being responsible for the immune protection of the fetus, and for the exchange of gases and nutrients, the placenta plays an endocrine role, producing hormones essential for proper establishment and maintenance of a healthy pregnancy. The endocannabinoids may be involved in the complex network that regulates hormone production by trophoblast cells. Cannabis is the drug most commonly used by pregnant women and its consumption during pregnancy is associated with complications, such as, intrauterine growth restriction and preterm delivery. Nevertheless, the biochemical mechanisms that lead to these complications are yet to be unveiled. The major phytocannabinoid, Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) may have an impact in the endocannabinoid system homeostasis and in placenta endocrine function. With this work it was intended to analyze the effect of THC on trophoblasts, especially in its endocrine function. For this it was used placental explants and a trophoblast cell line, BeWo cells. Quantitative PCR results demonstrated an increase in the transcription of genes that encode hormones such as leptin, placental protein 13, progesterone and estradiol fundamental for placental development and fetal growth. It was also observed an increase in the secretion of beta-chorionic gonadotropin and estradiol This hormonal deregulation can have an impact on the signaling pathways for trophoblasts proliferation, differentiation and apoptosis, resulting in an incorrect placentation, which is associated with poor pregnancy outcomes.