Materiais focfocálcicos para utilização em sistemas de libertação de fármacos

Abstract

Os avanços recentes na área das Ciências Biomédicas exigem a necessidade de desenvolvimento de materiais que permitam a reconstrução óssea, facilitando o crescimento e regeneração dos tecidos. Tais materiais deverão apresentar a capacidade de libertarem fármacos localmente e de uma forma controlada. Os materiais fosfocálcicos, particularmente aqueles à base de hidroxiapatite (Hap), são dos mais importantes e adequados a este tipo de aplicações. Apresentam a vantagem de serem quimicamente semelhantes à parte inorgânica do tecido ósseo, o que lhes confere propriedades biológicas únicas, tais como excelente bioactividade e osteoconductividade. Possuem, além disso, a capacidade de adsorverem substâncias com interesse biológico, o que os torna aplicáveis como sistemas de libertação controlada de fármacos. No presente trabalho prepararam-se grânulos de Hap, por atomização de suspensões aquosas de partículas de hidroxiapatite com diferentes morfologias, precipitadas a partir de soluções de cálcio/citrato/fosfato. Os resultados mostraram que as diferentes características morfológicas das partículas precipitadas de Hap foram determinantes para a microestrutura dos grânulos atomizados e para a sua evolução durante o tratamento térmico. Mostrou-se ser possível preparar grânulos com diferentes fases cristalinas que possuem capacidades adsortivas diferentes. Obtiveram-se deste modo materiais com diferentes áreas superficiais e com diferentes fases cristalinas, com potencialidades para serem estudados como suporte de fármacos. Estudou-se o comportamento dos grânulos porosos de Hap face à adsorção e à libertação do fármaco anticancerígeno 5–Flourouracil (5-FU). Os resultados dos estudos de adsorção revelaram que o modelo de Langmuir é o que melhor se ajusta aos valores experimentais obtidos. Conclui-se no entanto não existir um modelo de reacção único que descreva a cinética da adsorção do 5-FU pelos grânulos. Com o objectivo de elucidar o papel dos grupos citrato presentes nos grânulos de Hap no processo de adsorção do fármaco efectuaram-se ensaios de adsorção de 5-FU em partículas de Hap comerciais, originais ou previamente tratadas com citratos. Os resultados indicam que a presença de citrato na superfície das partículas inibe a adsorção do fármaco. Avaliou-se ainda a possibilidade de preparação de um suporte de fármaco por atomização de suspensões de nanopartículas de Hap em 5-FU. Os resultados revelaram que à temperatura de trabalho a molécula do fármaco se degrada, pelo que deverão ser exploradas condições de atomização diferentes, de modo a ultrapassar este problema. De referir, no entanto, que os resultados apontam a possibilidade de se usar o processo de atomização para preparar fluorapatite a partir de nanopartículas de Hap. Os resultados dos estudos de libertação do fármaco pelos grânulos permitiram concluir que a taxa de libertação do fármaco em estudo pode ser controlada utilizando grânulos com diferentes características, nomeadamente área superficial/porosidade, composição de fases cristalinas e estado de superfície. Conclui-se também que os iões presentes no meio de libertação têm forte influência nos processos de libertação, afectando a sua velocidade. Os resultados obtidos sugerem a viabilidade da aplicação de grânulos porosos apatiticos como sistemas de libertação do fármaco 5-Flourouracil.

ABSTRACT: In biomedical research there is a growing need in developing materials for bone substitution which will promote the regeneration and growth of the surrounding tissue. Such materials should be not only biocompatible, resorbable, but also bioactive. At the same time they should have the capability of releasing chemicals, drugs and growth factors at controlled kinetics. Advantages of implantable drug delivery systems can include high release efficiency, precise dose control, low toxicity and allow to overcome disadvantages connected with conventional methods. Calcium phosphate-based materials, in particular hydroxyapatite-based ones are among the most important for biomedical applications. As they have similar chemical composition as human bone, they demonstrate excellent biocompatibility with hard tissues and reveal bioactive, osteoconductive properties. Besides, their capability of adsorbing biological active molecules makes them interesting materials to be used as carriers for drugs, growth factors and stem cells. Porous apatite particles, due to their microporous structure, can ensure a slow and controlled release of an incorporated drug. In the present work, hydroxyapatite granules were produced by spray drying suspensions of particles with different morphologies, previously precipitated in calcium/citrate/phosphate solutions. It was observed that the morphology of the suspended particles was determining the spray dried granules morphology and microstructure. Besides, the heat treatment of the spray dried granules modifies not only the granules porosity but also its crystal phase composition. It was demonstrated the possibility of producing apatite granules with different phase composition and, as consequence, with different adsorption behaviour. Materials with different specific surface area and different phase composition with potentialities to be studied and used as drug carriers were thus synthesized. The adsorption and release behaviour of porous apatite granules, which are intended to be used as 5-Flourouracil (5-FU) delivery systems and bone regeneration templates were also investigated in this work. Adsorption results may by described as Langmuir-type isotherms. Adsorption kinetics studies can be described by an intra-particle diffusion model only during a specific period of time. Besides, a pseudo second order diffusion model can be adjusted to the experimental results during all the adsorption period. FTIR spectrum of the porous apatite granules show not only the characteristic adsorption bands of HAp but also two stretching bands assigned to the carboxylic group (COO-) belonging to the citrate ion. In order to get more insight the role of those citrate species during the adsorption process of 5-FU, commercial Hap particles surface have been pretreated with citric acid. Results obtained for the adsorption of 5 FU in these conditions revealed that the adsorbed citrate groups condition the adsorption of the drug. Another study also undertaken in this work was related with the obtention of a drug carrier by spray drying suspensions of Hap nanoparticles in 5-FU solution. The results showed that at the spray drying temperature the drug molecule suffer degradation. In order to overcome this problem, different spray drying conditions must be tried. Although, it must be pointed out the possibility of obtain fluorapatite by spray drying a suspension of Hap nanoparticles. Results of in-vitro release of 5-FU allow to conclude that the release rate can be controlled by using apatite granules with different characteristics as a drug carrier. Besides, it can also be concluded that the composition of the released medium has a great influence in the release process, affecting the release rate. These results suggest that the so produced porous apatite granules may serve as an effective tool for the local administration of the drug 5-Flourouracil.