Association between common lipid metabolism genes polymorphisms and sporadic colorectal adenocarcinoma risk

Abstract

Lipids can modulate the risk of developing sporadic colorectal adenocarcinoma (SCA), since alterations into lipid metabolism and transport pathways influence directly cholesterol and lipids absorption by colonic cells and indirectly reactive oxygen species (ROS) synthesis in rectum cells due to lipid accumulation. Lipid metabolism is regulated by several proteins APOA1, APOB, APOC3, APOE, CETP, NPY, PON1 and PPARG that could influence both metabolism and transport processes. Is been reported that several common single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in these genes could influence their function and/or expression, changing lipid metabolism balance. Thus, genetic changes in those genes can influence SCA development, once the majority of them were never studied in this disease. Furthermore, there are contradictory results between some studied polymorphisms and SCA risk. Thus, the aim of this study was to explore and describe lipid metabolism-associated genes common polymorphisms (APOA1 -75 G>A; APOB R3500Q; APOC3 C3175G, APOC3 T3206G; APOE Cys112/158Arg; CETP G279A, CETP R451Q; NPY Leu7Pro; PON1 Q192R; PPARG Pro12Ala) status among SCA, and their relationship with SCA risk. Genotyping of common lipid metabolism genes polymorphisms (APOA1 75 G>A; APOB R3500Q; APOC3 C3175G, APOC3 T3206G; APOE Cys112/158Arg; CETP G279A, CETP R451Q; NPY Leu7Pro; PON1 Q192R; PPARG Pro12Ala) were done by PCR-SSP techniques, from formalin-fixed and paraffin-embedded biopsies of 100 healthy individuals and 68 SCA subjects. Mutant genotypes of APOA1 -75AA (32% vs 12%; p=0.001; OR=3.51; 95% CI 1.59-7.72); APOB 3500AA (7% vs 0%; p=0.01); APOC3 3175GG (19% vs 2%; p=0.0002; OR=11.58; 95% CI 2.52-53.22), APOC3 3206GG (19% vs 0%; p<0.0001); CETP 279AA (12% vs 1%; p=0.003; OR=13.20; 95% CI 1.61-108.17), CETP 451AA (16% vs 0%; p<0.0001); NPY 7CC (15% vs 0%; p<0.0001); PPARG 12GG (10% vs 0%; p=0.001); and heterozygote genotype PON1 192AG (56% vs 22%; p<0.0001; OR=4.49; 95% CI 2.298.80) were found associated with SCA prevalence. While, APOE E4/E4 (0% vs 8%; p=0.02) mutant haplotype seemed to have a protective effect on SCA. Moreover, it also been founded differences between APOB 3500GA, APOC3 3206TG, CETP 279AA genotypes and PPARG 12Ala allele prevalence and tissue localization (colon vs rectum). These findings suggest a positive association between most of common lipid metabolism genes polymorphisms studied and SCA prevalence. Dysregulation of APOA1, APOB, APOC3, CETP, NPY, PON1 and PPARG genes could be associated with lower cholesterol plasma levels and increase ROS among colon and rectum mucosa. Furthermore, these results also support the hypothesis that CRC is related with intestinal lipid absorption decrease and secondary bile acids production increase. Moreover, the polymorphisms studied may play an important role as biomarkers to SCA susceptibility.

Os lípidos podem modular o risco de desenvolver Adenocarcinoma Colorectal Esporádico (ACE), uma vez que alterações nas vias do metabolismo e do transporte lipídico podem influenciar diretamente a absorção do colesterol e dos lípidos pelas células do cólon e indiretamente a síntese de espécies reativas de oxigénio (ERO) no reto, devido à acumulação de lípidos. O metabolismo lipídico é regulado por várias proteínas (APOA1, APOB, APOC3, APOE, CETP, NPY, PON1, PPARG) que podem influenciar o metabolismo e o transporte de lípidos. Tem sido reportados nestes genes, vários polimorfismos comuns (SNP) que podem alterar a sua função e/ ou a expressão, causando um desequilíbrio no metabolismo dos lípidos. Estas alterações genéticas podem influenciar o desenvolvimento de ACE, no entanto a maioria dos polimorfismos nunca foram estudados nesta patologia. Além disso, existem resultados contraditórios entre alguns dos polimorfismos e o risco de ACE. Deste modo, o objetivo deste estudo foi explorar e descrever o efeito dos polimorfismos comuns de genes associados ao metabolismo lipídico (APOA1 -75 G>A; APOB R3500Q; APOC3 C3175G, APOC3 T3206G; APOE Cys112/158Arg; CETP G279A, CETP R451Q; NPY Leu7Pro; PON1 Q192R; PPARG Pro12Ala) no ACE e a sua relação com o risco de desenvolver ACE. A genotipagem dos polimorfismos comuns de genes associados ao metabolismo lipídico (APOA1 -75 G>A; APOB R3500Q; APOC3 C3175G, APOC3 T3206G; APOE Cys112/158Arg; CETP G279A, CETP R451Q; NPY Leu7Pro; PON1 Q192R; PPARG Pro12Ala) foi efetuada pela técnica de PCR-SSP, a partir de biópsias incluídas em parafina e fixadas em formol de 100 indivíduos saudáveis e de 68 indivíduos com ACE. Os genótipos mutantes APOA1 -75AA (32% vs 12%; p=0.001; OR=3.51; 95% CI 1.59-7.72); APOB 3500AA (7% vs 0%; p=0.01); APOC3 3175GG (19% vs 2%; p=0.0002; OR=11.58; 95% CI 2.52-53.22), APOC3 3206GG (19% vs 0%; p<0.0001); CETP 279AA (12% vs 1%; p=0.003; OR=13.20; 95% CI 1.61-108.17), CETP 451AA (16% vs 0%; p<0.0001); NPY 7CC (15% vs 0%; p<0.0001); PPARG 12GG (10% vs 0%; p=0.001); e o genótipo heterozigótico PON1 192AG (56% vs 22%; p<0.0001; OR=4.49; 95% CI 2.29-8.80) demonstraram estar associados à prevalência de ACE. Enquanto, o haplótipo mutante APOE E4/E4 (0% vs 8%; p=0.02) mostrou ter um efeito protetor no ACE. Adicionalmente, também foram encontradas diferenças entre a prevalência e a localização tumoral (cólon ou reto) para os genótipos APOB 3500GA, APOC3 3206TG, CETP 279AA e para o alelo PPARG 12Ala. Estes resultados sugerem uma associação positiva entre a maioria dos polimorfismos genéticos comuns estudados envolvidos no metabolismo lipídico e a prevalência de ACE. A desregulação dos genes APOA1, APOB, APOC3, CETP, NPY, PON1, PPARG poderá estar associada com a diminuição dos níveis plasmáticos de colesterol e o aumento de ERO na mucosa do colon e do reto. Para além disso, estes resultados também suportam a hipótese de que o CCR esta relacionado com a diminuição da absorção intestinal e com o aumento da produção de ácidos biliares secundários. Adicionalmente, os polimorfismos estudados podem desempenhar um importante papel como biomarcadores de suscetibilidade para ACE.