Chemokines impact in Alzheimer’s disease

Abstract

Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative disorder neuropathologically characterized by the presence of extracellular senile plaques, intracellular neurofibrillary tangles and synaptic loss. Neuroinflammation has been associated with some neurodegenerative diseases, such as AD. In AD, increased Aβ production and aggregation, have a fundamental role in the activation of the inflammatory process. In turn, this could be fundamental in the early stages of this pathology, regarding the Aβ clearance and brain protection. However, chronic inflammation leads to an increase of the inflammatory mediators, such as cytokines, released by activated microglia, astrocytes, and neurons. The excessive production of these inflammatory components promotes alterations in both amyloid precursor protein (APP) expression and processing, stimulating the increase of Aβ accumulation and abnormal tau phosphorylation. This results in neurotoxic effects, irreversible damage and neuronal loss. Chronic inflammation is a feature of AD however, little is known about the effects of some chemokines on its pathogenesis. Thus, the main aim of this thesis was to study the impact of the interleukin-8 (IL-8) and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) on apoptosis, APP and tau. The both studied chemokines resulted in small alterations regarding the cytotoxicity on SH-SY5Y differentiated cells, being a significant increase in apoptosis observed only for the MCP-1 at the highest concentration. For the APP processing no significant differences were obtained, although a tendency to increase at different concentrations and periods was registered for both IL-8 and MCP-1. With respect to tau and other cytoskeleton-associated proteins, it was possible to observe a tendency to increase in the phosphorylated residue (Ser396) at the higher concentrations, as well as alterations on actin and tubulin with an increase on acetylated-α tubulin. This effect can be translated by neuronal architectural and survival alterations. Therefore additional studies could contribute to a better understanding of the way that these chemokines act on AD pathogenesis.

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, caracterizada pela presença de placas senis extracelulares, tranças neurofibrilares intracelulares e perda sináptica. A neuroinflamação tem sido associada com algumas doenças neurodegenerativas, tal como a DA. Na DA, a produção e agregação aumentada do péptido Aβ, tem um papel fundamental na activação do processo inflamatório, que pode ser importante nas fases iniciais da doença, devido à remoção de Aβ e à proteção do cérebro. No entanto, uma inflamação crónica leva a um aumento de mediadores inflamatórios como são as citocinas, libertadas por microglia activada, astrócitos e neurónios. A produção excessiva de componentes inflamatórios promove alterações tanto na expressão como no processamento da proteína percursora amilóide (APP), levando a uma maior acumulação de Aβ e fosforilação anormal da proteína tau. Isto resulta em efeitos neurotóxicos, dano irreversível e perda neuronal. A inflamação crónica é uma característica da DA, no entanto pouco se sabe sobre os efeitos de algumas quimiocinas na sua patogénese. Assim, o principal objectivo desta tese foi o estudo do impacto da IL-8 e da MCP-1 na apoptose, APP e tau. Ambas as quimiocinas em estudo resultaram em pequenas alterações ao nível da citotoxicidade de células SH-SY5Y diferenciadas, tendo sido apenas observado um aumento significativo da apoptose para MCP-1 à concentração mais elevada. Relativamente ao processamento de APP, não foram observadas alterações significativas, no entanto alguma tendência para aumentar a diferentes concentrações e períodos foi obtida tanto para a IL-8 como para a MCP-1. Ao nível da tau e outras proteínas associadas ao citoesqueleto, foi possível observar uma tendência de aumento do resíduo fosforilado Ser396 às concentrações mais elevadas assim como alterações na actina e tubulina, com um aumento da αtubulina acetilada. Este efeito pode ser traduzido em alterações na arquitetura e sobrevivência neuronal. Assim sendo, estudos adicionais podem contribuir para uma melhor compreensão do modo de ação destas quimiocinas na patogénese da DA.