Caracterização da fosfatase String/Cdc25 como um regulador da neurotoxicidade de Tau em Drosophila

Abstract

As tauopatias, grupo onde se inclui a doença de Alzheimer (AD), são caracterizadas pela deposição intracelular de emaranhados neurofibrilares (NFTs), compostos principalmente por formas hiperfosforiladas da proteína Tau, uma proteína que se associa aos microtúbulos. Os mecanismos moleculares subjacentes à neurotoxicidade induzida por Tau não são ainda claros. Drosophila melanogaster tem sido usada para modelar diversas doenças neurodegenerativas humanas, incluindo as tauopatias. Neste trabalho foi usado o sistema visual de Drosophila como modelo para identificar os passos que podem levar à acumulação de Tau em Tauopatias. Durante o desenvolvimento do olho de Drosophila, a expressão ectópica de hTau induz um olho rugoso, em consequência da neurotoxicidade, e que pode ser utilizado para identificar modificadores do fenótipo. A fosfatase codificada por string /cdc25 (stg), um regulador universal da transição G2/M, foi previamente identificada como um supressor da neurotoxicidade associada à expressão da proteina Tau. No entanto, os mecanismos moleculares que estão na base desta interação genética nunca foram estudados, desconhecendo-se também se a atividade fosfatase de Stg/Cdc25 é essencial para modular os níveis de fosforilação de Tau. O objetivo deste projeto consistiu em elucidar os mecanismos que se encontram na base da interação Stg-Tau. Para alcançar este objectivo, usou-se uma abordagem genética e bioquímica. Os resultados obtidos sugerem que Stg é um possível modulador da neurotoxicidade de Tau.

Tauopathies, including Alzheimer disease (AD), are characterised by the intracellular deposition of neurofibrillary tangles (NFTs), which are mainly composed by hyperphosphorylated forms of the microtubule-associated protein Tau. The molecular mechanisms of Tau-induced neurotoxicity are still unclear. Drosophila melanogaster has been used to model several human neurodegenerative diseases, including tauopathies. In this work, the Drosophila visual system has been used to elucidate the steps that may lead to accumulation of Tau in Tauopathies. The ectopic expression of hTau during Drosophila eye development induces a rough eye that can be used as readout of Tau neurotoxicity. The phosphatase encoded by string/cdc25 (stg), the universal G2/M regulator, was previously identified as a strong suppressor of Tau-associated neurotoxicity. Yet, the molecular mechanisms that underlie this genetic interaction have never been addressed. Whether the phosphatase activity of Stg/Cdc25 is essential to modulate Tau phosphorylation levels also remains unknown. The aim of this project was to elucidate the mechanisms that underlie Stg-Tau interaction, using a genetic and biochemical approach. The results suggest that Stg is a potencial modulator of Tau neurotoxicity.