HPA axis function and episodic memory loss in early Alzheimer disease

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is a brain neurodegenerative disease leading to progressive loss of memory and intellectual abilities. It is characterized by the appearance of amyloid-β oligomers (Aβ), which then aggregate into plaques, progressive appearance of neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated tau, synaptic impairment and neuronal death. The hippocampus, a key structure responsible for memory encoding, is the first brain region affected in AD leading to early episodic memory loss. Aβ accumulation seems to have an important role in triggering chronic stress in AD, compromising the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis function and the structures involved in its regulation, notably the hippocampus. The purpose of the present study was to evaluate the HPA axis function and episodic-like memory in a model of AD, the Tg2576 mice, in the early phase of the pathology, which was defined in these mice at about 4 months of age. To study the HPA axis function, corticosterone, the main stress hormone, was quantified by ELISA at the onset of light phase, at the onset of dark phase and after inducing the negative feedback with a dexamethasone supression test. Hippocampal glucorticoid receptors (GRs) were also quantified by Western blot. Tg2576 mice showed impairment in HPA axis, characterized by an increase in corticosterone at the onset of active phase and an absence in the negative feedback response induced by dexamethasone. Also, hippocampal GRs are increased and seems to fail in the downregulation of the stress response mediated by the HPA axis. To evaluate episodic-like memory, an object recognition task was conducted, which combines the ability to remember the ‘what, when and where’ components of an event. A deficit in the ‘where’ component of this type of memory was observed in Tg2576 mice. An in vivo treatment with the GR antagonist RU486 was then applied to evaluate if blocking GR function could reverse this deficit. Our first results suggest that blocking GR function can prevent this memory deficit in Tg2576 mice. These data demonstrate that corticostesterone levels, and thus stress signaling, are increased in the early phase of AD in these mice, due to dysfunction of the HPA axis. Furthermore, this altered signaling, via GRs, probably contributes to the early episodic memory deficits observed in these mice. These data strongly support our hypothesis that elevated stress is an environmental factor contributing to the onset of AD neuropathology.

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa do tecido cerebral que leva à perda da memória e das propriedades intelectuais. É caracterizada pelo aparecimento de oligómeros de amilóide-β (Aβ) que depois se agregam em placas, aparecimento progressivo de agregados neurofibrilares constituídos por proteína tau hiperfosforilada, alterações sinápticas e morte neuronal. O hipocampo, uma estrutura chave responsável pela codificação da memória, é a primeira região cerebral afectada na DA levando numa fase precoce, à perda da memória episódica. A acumulação de Aβ parece ter uma função importante no desencadeamento de stress crónico na DA levando ao comprometimento da função do eixo HPA e das várias estruturas envolvidas na sua regulação, nomeadamente o hipocampo. Neste estudo pretendeu-se estudar a função do eixo HPA e avaliar a memória episódica usando um modelo transgénico da DA, o ratinho Tg2576, numa fase precoce da doença de Alzheimer, definida neste modelo por volta dos 4 meses. Os estudos relativos à função do eixo HPA foram feitos através da quantificação de corticosterona, a hormona principal no stress, por teste ELISA na fase de repouso, na fase activa e após teste de supressão pela dexametasona. Quantificaram-se ainda os receptores aos glucocorticoides (RGs) no hipocampo por western blot. Os ratinhos Tg2576 mostraram um comprometimento do eixo HPA, caracterizada pelo aumento de corticosterona no ínicio da fase activa e ausência de regulação negativa induzida pela dexametasona. Ainda, os RGs estão aumentados e mostram comprometimento na regulação negativa induzida no eixo HPA. Para avaliar a memória episódica foi efectuado um teste de reconhecimento de objectos que combina a capacidade de recordar o ‘quê, quando e onde’ de um evento. Os ratinhos Tg2576 apresentaram um deficit na componente ‘onde’ deste tipo de memória. Foi em seguida aplicado um tratamento in vivo com um antagonista dos RGs (RU486) para avaliar se bloqueando a função dos RGs se poderia reverter o deficit observado. Os nossos primeiros resultados revelam que o bloqueia dos RGs pode prevenir o deficit na memória episódica. Assim este trabalho mostrou que os ratinhos Tg2576 apresentam uma perturbação ao nível do eixo HPA e da sua regulação pelos RG do hipocampo, traduzidos por um nível de stress aumentado, e perturbação ao nível da memória episódica. Este trabalho mostra que o nível de stress está aumentado numa fase muito precoce da DA neste ratinho devido à disfunção do eixo HPA. Para além disso, a alteração nesta sinalização mediada pelos RGs, contribui provavelmente para os deficits precoces na memória episódica observados neste ratinho. Estes resultados suportam a nossa hipótese de que o stress é um factor de risco muito importante no desenvolvimento precoce da neuropatologia na doença de Alzheimer.