Synthesis of new Aβ-ligands useful in diagnosis of Alzheimer's disease

Abstract

Alzheimer’s disease is a chronic progressive neurodegenerative disease and is the most common form of dementia (estimated 50−60% of all cases), associated with loss of memory (in particular episodic memory), cognitive decline, and behavioural and physical disability, ultimately leading to death. Alzheimer’s disease is a complex disease, mostly occurring sporadically with no apparent inheritance and being the age the main risk factor. The production and accumulation of amyloid-beta peptide in the central nervous system is a key event in the development of Alzheimer’s disease. This project is devoted to the synthesis of amyloid-beta ligands, fluorophores and blood brain barrier-transporters for diagnosis and therapy of Alzheimer’s disease. Different amyloid-beta ligands will be synthesized and their ability to interact with amyloid-beta plaques will be studied with nuclear magnetic resonance techniques and a process of lead optimization will be performed. Many natural and synthetic compounds able to interact as amyloid-beta ligands have been identified. Among them, a set of small molecules in which aromatic moieties seem to play a key role to inhibit amyloid-beta aggregation, in particular heteroaromatic polycyclic compounds such as tetracyclines. Nevertheless tetracyclines suffer from chemical instability, low water solubility and possess, in this contest, undesired anti-bacterial activity. In order to overcome these limitations, one of our goals is to synthesize tetracyclines analogues bearing a polycyclic structure with improved chemical stability and water solubility, possibly lacking antibacterial activity but conserving the ability to interact with amyloid-beta peptides. Known tetracyclines have in common a fourth cycle without an aromatic character and with different functionalisations. We aim to synthesize derivatives in which this cycle is represented by a sugar moiety, thus bearing different derivatisable positions or create derivatives in which we will increase or decrease the number of fused rings. In order to generate a potential drug-tool candidate, these molecules should also possess the correct chemical-physical characteristics. The glycidic moiety, not being directly involved in the binding, it assures further possible derivatizations, such as conjugation to others molecular entities (nanoparticles, polymeric supports, etc.), and functionalization with chemical groups able to modulate the hydro/lipophilicity. In order to be useful such compounds should perform their action within the brain, therefore they have to be able to cross the blood brain barrier, and to be somehow detected for diagnostic purposes.

A doença de Alzheimer é uma doença crónica neurodegenerativa e uma das formas mais comuns de demência. Está associada à perda de memória, declínio cognitivo, incapacidade física e comportamental, e, em última análise, pode levar à morte. A doença de Alzheimer é uma doença complexa, ocorrendo na maioria dos casos esporadicamente, sendo a idade o principal fator de risco. A produção e acumulação do péptido beta-amilóide no sistema nervoso central é um facto importante no desenvolvimento da doença de Alzheimer. O principal objetivo deste projeto consiste na síntese de ligandos beta-amilóide, de compostos fluoróforos e transportadores de fármacos através da barreira hematoencefálica para o diagnóstico e tratamento da doença de Alzheimer. Serão sintetizados diversos ligandos do péptido beta-amilóide e estudada a capacidade destes compostos interatuarem com as placas beta-amilóides através de espectroscopia de ressonância magnética nuclear. Será também realizado um estudo de otimização do composto líder. Já foram identificados muitos compostos naturais e sintéticos capazes de interagir com o péptido beta-amilóide, entre eles um conjunto de pequenas moléculas nas quais se constata que a parte aromática possui um papel importante na inibição da sua agregação, nomeadamente compostos hetero-aromáticos policíclicos, tais como as tetraciclinas. Porém as tetraciclinas apresentam instabilidade química, baixa solubilidade em água e possuem atividade antibacteriana, a qual é neste contexto indesejada. De modo a ultrapassar estas limitações, um dos objectivos deste trabalho é sintetizar compostos análogos de tetraciclinas, possuindo uma estrutura policíclica com uma melhor estabilidade química e solubilidade em água e possivelmente não possuindo atividade antibacteriana, mas conservando a capacidade de interação com o péptido beta-amilóide. As tetraciclinas possuem em comum um quarto ciclo sem carácter aromático e possuindo diferentes grupos funcionais. Com este projeto pretende-se sintetizar derivados nos quais este quarto ciclo é constiuído por uma entidade glucídica, portanto, possuindo diferentes posições funcionalizáveis ou criar derivados nos quais se irá acrescentar ou diminuir o número de anéis fundidos. De modo a criar um potencial fármaco, estas moléculas deverão também possuir as corretas propriedades físico-químicas. A entidade glucídica, não estando diretamente envolvida na interação com o péptido beta-amilóide, assegura possíveis derivatizações, tais como a conjugação a outras entidades moleculares (nanopartículas, suportes poliméricos, etc.) e a funcionalização com outros grupos funcionais capazes de modularem as propriedades lipofílicas e hidrofílicas. Estes compostos só serão úteis se atravessarem a barreira hematoencefálica e serem de algum modo detetados para fins de diagnóstico.