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 Papel da neuregulina na hipertensão arterial pulmonar
Please use this identifier to cite or link to this item http://hdl.handle.net/10773/8046

title: Papel da neuregulina na hipertensão arterial pulmonar
authors: Rocha, Carolina Isabel Maia
advisors: Ribeiro, Carmen Dulce da Silveira Brás Silva
Gonçalves, Paula
keywords: Biologia molecular
Insuficiência cardíaca
Doenças pulmonares
Glicoproteínas
Hipertensão
issue date: 19-Dec-2011
publisher: Universidade de Aveiro
abstract: A Hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma patologia das artérias pulmonares, que envolve diversas vias bioquímicas e diferentes tipos celulares, sendo caracterizada pelo aumento da resistência vascular pulmonar, com sobrecarga progressiva do ventrículo direito (VD), acabando por conduzir a um estado de insuficiência cardíaca (IC) ventricular direita. Apesar do constante desenvolvimento de novos fármacos, esta condição complexa e multifatorial permanece sem cura e com um prognóstico muito aquém do desejável. A neuregulina-1 (NRG-1) pertence à família das glicoproteínas, semelhantes ao fator de crescimento epidérmico (EGF), e desempenha um importante papel a nível celular, tanto durante o desenvolvimento como no coração adulto. A NRG-1 tem sido implicada na fisiopatologia da IC ventricular esquerda e em processos a nível pulmonar, contudo, até à data, não existem estudos relativos ao papel desta proteína na HAP e progressão para a IC direita. Nesse sentido, foi nosso objetivo estudar o papel do sistema NRG-1 na fisiopatologia da HAP e IC direita. Ratos Wistar machos (180-200g) receberam aleatoriamente 60mg/Kg de monocrotalina (MCT) ou de veículo. Após 14 dias, estes animais foram tratados aleatoriamente com NRG-1 (40μg/Kg/dia) ou com volume equivalente de veículo. Deste estudo resultaram 4 grupos: controlo (CTRL); CTRL+NRG-1; MCT e MCT+NRG-1. Entre o 25º e o 28º dias após administração de MCT, procedeu-se à avaliação ecocardiográfica, hemodinâmica e à colheita de amostras para posterior análise funcional vascular, morfométrica, histológica e molecular. O grupo MCT desenvolveu HAP, traduzida pelo aumento da pressão sistólica do VD e diminuição do débito cardíaco. Por avaliação ecocardiográfica e hemodinâmica in vivo, foi possível comprovar alterações geométricas do VD com consequente comprometimento da função ventricular, no grupo MCT. A nível morfométrico e histológico foi possível observar a hipertrofia do VD e aumento da congestão pulmonar, enquanto no estudo funcional das artérias pulmonares foi possível verificar disfunção endotelial. Verificou-se também um aumento dos níveis do péptido natriurético tipo B (BNP) e endotelina-1 (ET-1) no VD, bem como de interleucina 6 (IL6) no pulmão dos animais MCT. A administração crónica de NRG-1 atenuou todos os parâmetros ecocardiográficos e hemodinâmicos medidos. Foi possível verificar que a NRG-1 reduziu o estado de hipertrofia e dilatação do VD, a congestão pulmonar e melhorou a função vascular pulmonar. O tratamento crónico reduziu significativamente o grau de HAP e a hipertrofia do VD, bem como a ativação de genes associados a sobrecarga e hipertrofia ventriculares. Estes resultados sugerem que o sistema NRG-1/ErbB desempenha um importante papel na fisiopatologia da HAP e IC ventricular direita, podendo assim constituir um potencial alvo terapêutico.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a disease of the pulmonary arteries, which involves several different biochemical pathways and cell types. This is characterized by increased pulmonary vascular resistance, with progressive overload of the right ventricle (RV), eventually leading to a state of heart failure (HF). Despite the constant development of new drugs, this complex and multifactorial condition remains incurable and the prognosis continues far from desirable. The neuregulin-1 (NRG-1) belongs to the family of glycoproteins, similar to epidermal growth factor (EGF), and plays an important role at the cellular level, both during development and in the adult heart. NRG-1 has been implicated in the pathophysiology of left ventricular HF and in the lung processes, however, to date, there are no studies concerning the role of this protein in PAH and the progression of right HF. Our aim was to study the role of the NRG-1 in the pathophysiology of PAH and right HF. Male Wistar rats (180-200g) randomly received an injection of 60mg/kg of monocrotaline (MCT) or vehicle. After 14 days, these animals were randomly treated with NRG-1 (40μg/Kg/dia) or an equal volume of vehicle. This study resulted in four experimental groups: control (CTRL), CTRL + NRG-1, MCT and MCT + NRG-1. Between the 25th and 28th days after administration of MCT, we proceeded to echocardiography and hemodynamic evaluation, and to the collection of samples for subsequent functional vascular, morphometric, histological and molecular analysis. The MCT group developed PAH, as reflected by the increase in RV systolic pressure and decreased cardiac output. Hemodynamic and echocardiography evaluation in vivo showed geometric changes of the RV, with consequent impairment of ventricular function, in the MCT group. At the morphometric and histological levels we observed increased RV hypertrophy and pulmonary congestion, while the functional study of pulmonary artery revealed endothelial dysfunction. An increase in levels of B-type natriuretic peptide (BNP) and endothelin-1 (ET-1) in the RV, as well as interleukin-6 (IL6) in the lung, was also observed in MCT animals. Chronic administration of NRG-1 attenuated all echocardiography and hemodynamic alterations observed in MCT animals. NRG-1 reduced the state of hypertrophy and dilatation of the RV, pulmonary congestion and improved pulmonary vascular function. In conclusion, chronic treatment with NRG-1 reduced the degree of PAH and RV hypertrophy, as well as activation of genes associated with overload and ventricular hypertrophy. These results suggest that the NRG-1/ErbB system plays an important role in the pathophysiology of PAH and right ventricular HF and may thus represent a potential therapeutic target.
description: Mestrado em Biologia Molecular e Celular
URI: http://hdl.handle.net/10773/8046
appears in collectionsBIO - Dissertações de mestrado
UA - Dissertações de mestrado

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