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 Lipid antigen presentation in Fabry disease patients
Please use this identifier to cite or link to this item http://hdl.handle.net/10773/7374

title: Lipid antigen presentation in Fabry disease patients
other titles: Apresentação de antigénios lipídicos em doentes de Fabry
authors: Pereira, Cátia Sofia Oliveira
advisors: Macedo, Maria de Fátima Matos Almeida Henriques
Maria Clara Sá Miranda
keywords: Biologia
Células dendríticas
Antigenes
Lípidos
Lisossomas
issue date: 24-Aug-2011
publisher: Universidade de Aveiro
abstract: O lisossoma é um organelo celular que degrada macromoléculas. As doenças de sobrecarga lisossomal (DSL) surgem quando há acumulação destas no lisossoma devido principalmente a defeitos genéticos em hidrolases lisossomais. A doença de Fabry é uma DSL causada por mutações no gene GLA que codifica a hidrolase α-Galactosidase A. O lisossoma é importante no processo de apresentação de antigénios lipídicos às células T. A apresentação de antigénios lipídicos é mediada pelas moléculas CD1 existentes nas células apresentadoras de antigénios, que se associam aos antigénios lipídicos formando complexos que são capazes de activar células T que respondem às moléculas de CD1 (células T restritas a CD1). Existem cinco isoformas de CD1 (a,b,c,d,e), mas somente quatro delas (a,b,c,d) apresentam antigénios. O tráfego intracelular destas quatro isoformas é diferente. Um dos locais em que há associação das moléculas de CD1 aos antigénios lipídicos é o lisossoma, sendo esperado que o processo de apresentação de antigénios lipídicos e consequente activação das células T restritas a CD1 estejam afectados nas DSL. Em vários modelos animais de DSL, incluindo a doença de Fabry, foi observada uma redução na percentagem de um tipo de células restritas a CD1d (células iNKT) e também na capacidade de apresentação de antigénios lipídicos. Em humanos, estudos anteriores não encontraram alterações na percentagem das células iNKT em doentes de Gaucher e de Fabry. No entanto, a capacidade de apresentação de antigénios lipídicos em doentes com DSL não foi ainda analisada. Neste estudo, analisámos as células iNKT e suas subpopulações e a capacidade de apresentação de antigénios lipídicos de doentes de Fabry. Não foram encontradas alterações na percentagem de células iNKT entre doentes e controlos. Em humanos, as células iNKT podem ser divididas em três subpopulações que produzem diferentes tipos de citocinas de acordo com a expressão de CD4 e CD8: as células iNKT que só expressam CD4 (CD4+) produzem citocinas Th1 e Th2, as células iNKT que não expressam nenhuma das moléculas (DN) produzem essencialmente Th1 e as células iNKT que só expressam CD8 produzem principalmente IFN-γ. Neste estudo, detectou-se uma redução na percentagem das células iNKT CD4+ em doentes de Fabry, quando comparados com controlos. Cinco doentes foram testados relativamente à capacidade de apresentação de antigénios lipídicos através de duas moléculas de CD1 (b,d). Não foram encontradas alterações na capacidade de apresentar o antigénio sulfatídio através da molécula CD1b. Curiosamente, a apresentação do antigénio GM1 por CD1b estava reduzida em dois doentes. Dois doentes tinham reduzida capacidade de apresentar o antigénio sulfatídio através de CD1d. Concluindo, há uma alteração nas subpopulações das células iNKT em doentes de Fabry, que pode estar associada a modificações no perfil de citocinas produzido, contribuindo para a patologia da doença. Pela primeira vez foram realizados ensaios de apresentação de antigénios lipídicos em doentes com DSL, mas são necessários mais estudos para tirar mais conclusões.

The lysosome is a cellular organelle responsible for the degradation of macromolecules. Lysosomal storage diseases (LSDs) arise from the accumulation of undegraded macromolecules in the lysosome, mainly due to genetic defects in the lysosomal hydrolases. Fabry disease is a LSD caused by mutations in the GLA gene which codifies the enzyme α-Galactosidase A, a lysosomal hydrolase responsible for globotriaosilceramide degradation. The lysosome is also a key player in the process of lipid antigen presentation to T cells. Lipid antigen presentation is mediated by CD1 molecules existent in antigen presenting cells (APCs), which associate with lipid antigens, forming complexes that are able to activate T cells responsive to CD1 molecules (CD1- restricted T cells). There are five isoforms of CD1 molecules (a,b,c,d,e), but only four of them (a,b,c,d) present lipid antigens to T cells. The four isoforms have different intracellular trafficking patterns. One of the places where association of lipid antigens with CD1 molecules occurs is the lysosome. Therefore, it was hypothesized that the process of lipid antigen presentation and consequent activation of CD1-restricted T cells is impaired in LSDs. Several mouse models of LSDs, including Fabry disease, were already shown to have reduced frequencies of a specific type of CD1d-restricted T cells (iNKT cells) and decreased capacity of lipid antigen presentation. In humans, previous studies have found no alterations in iNKT cell percentage in patients of two different LSDs: Gaucher and Fabry diseases. Studies assessing the efficiency of lipid antigen presentation in LSD patients are missing. In this study, we analysed the iNKT cells and iNKT cell subsets and the capacity of lipid antigen presentation of Fabry disease patients. We found no differences in percentage of iNKT cells between Fabry disease and control subjects. In humans, iNKT cells can be divided in three subsets that produce different types of cytokines according to CD4 and CD8 expression: iNKT cells expressing only CD4 (CD4+) produce Th1 and Th2 cytokines, iNKT cells that do not express both molecules (DN) produce mainly Th1 and iNKT cells that only express CD8 (CD8+) produce mostly IFN-γ. In this study, we found a reduction in iNKT CD4+ subset in Fabry disease patients when compared to control subjects. In lipid antigen presentation assays, five patients were tested for the capacity of their dendritic cells to present lipid antigens by two CD1 molecules: CD1b and d. We found no alterations in patients’ capacity to present the lipid antigen sulfatide by CD1b. Interestingly, presentation of the lipid antigen GM1 by CD1b was reduced in two patients. Regarding CD1d molecules, two patients had reduced capacity of presenting sulfatide when compared to control subjects. Concluding, we found an imbalance in the iNKT cell subsets in Fabry disease patients that can be associated with an alteration in cytokine profile which might contribute to disease pathology. Lipid antigen presentation assays were for the first time performed in LSDs patients, but more studies are needed to take further conclusions.
description: Mestrado em Biologia Aplicada
URI: http://hdl.handle.net/10773/7374
appears in collectionsBIO - Dissertações de mestrado
UA - Dissertações de mestrado

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