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 Organocatalysis and asymmetric catalysis : new applications of ferrocenylphosphines and nitromethane addition to conjugated substrates
Please use this identifier to cite or link to this item http://hdl.handle.net/10773/3195

title: Organocatalysis and asymmetric catalysis : new applications of ferrocenylphosphines and nitromethane addition to conjugated substrates
authors: Pereira, Susana Isabel Dinis
advisors: Silva, Artur Manuel Soares da
Carretero, Juan Carlos
keywords: Química
Catálise
Síntese assimétrica
Compostos orgânicos
issue date: 2008
publisher: Universidade de Aveiro
abstract: A presente dissertação centrou-se em duas areas de investigação distintas: o estudo de novas aplicações de ferrocenilfosfinas e a adição conjugada de nitrometano a substratos conjugados. Tendo em conta êxito do grupo do Prof. Carretero no desenvolvimento e uso de 1-fosfino-2-sulfenilferrocenos (ligandos Fesulphos) enquanto catalizadores quirais, propusemo-nos estudar a possibilidade de as ferrocenil dialquilfosfinas, compostos estáveis ao ar e ricos em electrões graças à sua estrutura ferrocénica, constituírem bons catalizadores para a reacção de Morita-Baylis- Hillman (RMBH). Adicionalmente, a elevada estabilidade destes sólidos cristalinos também constitui uma grande vantagem sobre as trialquilfosfinas comerciais, conhecidas pela sua elevada sensibilidade à oxidação pelo contacto com o ar e, nalguns casos, carácter pirofórico. Esta reacção geradora de ligações C-C entre alquenos activados e nucleófilos de carbono contendo um átomo de carbono sp2 deficiente em electrões tem frequentemente associados problemas de baixa reactividade e rendimentos dependentes do tipo de substracto utilizado. Durante o nosso estudo confirmámos que as ferrocenil diarilfosfinas e as ferrocenil dialquilfosfinas são, de facto, mais eficientes do que as fosfinas comerciais PPh3 e PCy3. Também, de acordo com o aumento de nucleofilicidade com a variação dos substituintes alquílicos, as ferrocenildialquilfosfinas demonstraram ser mais eficientes e, em especial, a dietilfosfina, menos estericamente impedida, permitiu obter conversões totais em 1h, gerando o aducto de MBH com um rendimento excelente. Em seguida explorámos o alcance estrutural da reacção usando a ferrocenildietilfosfina como catalizador e verificámosque as condições de reacção podiam ser aplicadas a outros aldeídos aromáticos, bem como a aldeídos alifáticos lineares e ramificados. Durante a reacção de Morita-Baylis-Hillman formam-se dois esterocentros, um dos quais permanece no produto da RMBH. Dado que, até onde nos foi possível averiguar, não existem relatos do uso de ferrrocenilfosfinas quirais na reacção de MBH, um conjunto de ferrocenildialquilfosfinas de fácil preparação e outras comerciais foram testas em reacções assimétricas de MBH. Os melhores resultados de enantioselectividade foram obtidos utilizando o catalizador quiral Mandyphos (até 65% ee). Na sequência do nosso estudo sobre as aplicação de ferrocenilfosfinas, o nosso objective seguinte consistiu na imobilização do ligado quiral Fesulphos num suporte sólido e sua utilização em catálise assimétrica de reacções organometálicas. Este ligando tem sido aplicado numa variedade de importantes reacções assimétricas com excelentes resultados, tanto em termos de reactividade como de enantioselectividade, comprovando assim a sua aplicabilidade generalizada. A imobilização sobre um suporte sólido permitiria a sua fácil recuperação da mistura reaccional, sem contaminação do produto, e facilitaria a sua reciclagem. Para imobilizar o Fesulphos sobre um suporte poliestirénico foi necessário introduzir na estrutura ferrocénica um terceiro substituinte, capaz de ligar o ligando ao suporte. Para minimizar as interacções estéricas que poderiam resultar num decréscimo da reactividade e/ou selectividade do catalizador, optámos por ligar o polímero ao anel Cp inferior que não contém os grupos coordenantes tioéter e fosfina. Foram preparados dois ligandos de Fesulphos imobilizados (diferentes extensores de ligação ao suporte) que, após a formação de complexos com sais de cobre (I), funcionaram como catalizadores eficientes na reacção de cicloadição 1,3-dipolar de iletos de azometino com uma variedade de dipolarófilos, proporcionando os produtos com excelentes enantioselectividades. Os produtos da reacção foram isolados da mistura reaccional por filtração do catalizador. Um dos ligandos quirais imobilizado pode ser reciclado até três vezes na reacção de cicloadição 1,3-dipolar, sem necessidade de adicionar mais cobre, e sem perda de reactividade ou enantioselectividade. A segunda linha de trabalho explorada durante este projecto de doutoramento consistiu no estudo da adição conjugada de nitrometano a dienos activados. O trabalho previamente realizado pelo grupo do Prof. Silva sobre a adição de nitrometano a (E,E)-cinamilidenoacetofenonas havia confirmado que apenas tem lugar a formação dos produtos de adição-1,4. Uma vez que estas estruturas poderiam constituir interessantes materiais quirais de partida para a síntese de compostos com potencial actividade biológica, decidimos tentar obter a versão assimétrica desta reacção. No entanto, não obtivemos quaisquer resultados usando aminas quirais, ácidos de Lewis ou uma estratégia de dupla activação. Curiosamente, durante o nosso estudo também preparámos derivados sulfonilimínicos de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas e verificámos que, no caso destes substratos, a regioselectividade da reacção se alterava completamente. Observámos, pela primeira vez, a adição-1,6 de um nucleófilo de carbono (nitrometano) a iminas conjugadas. Foi estudada a optimização das condições de reacção, nomeadamente em termos das propriedades electrónicas destes sistemas altamente conjugados. Porém, os produtos de adição-1,6 apenas puderam ser obtidos com rendimentos modestos (até 49%) devido à formação simultânea de outros três compostos: um produto de adição-1,2 com perda do grupo sulfonamida, um produto de dupla adição 1,2/1,4 e a (E)-1,5-diaril-3- nitrometil-4-penten-1-ona. Longe de estar concluído, este estudo conduziu a novas questões, ainda por responder, sobre os factores controladores da regioselectividade em reacções de adição em sistemas altamente conjugados.

This dissertation focused on two distinct areas of research: the study of new applications for ferrocenylphosphines and, secondly, the conjugate addition of nitromethane to conjugated substrates. Considering Prof. Carretero’s group successful background on the use of 1- phosphino-2-sulfenylferrocenes (Fesulphos ligands) as chiral catalysts, we envisaged that, due to the electron-rich character of the ferrocene moiety, airstable ferrocenyl dialkylphosphines could be interesting catalysts for the Morita- Baylis-Hillman reaction (MBHR). Also, the high stability of these solid crystalline solids also constitutes a great advantage over trialkylphosphines, which are highly sensitive to air oxidation and, in some cases, have a pyrophoric character. This C-C bond forming reaction between activated alkenes and carbon electrophiles containing an electron-deficient sp2 carbon atom is often hampered by low reaction rates and highly substrate-dependent chemical yields. We confirmed that ferrocenyl diarylphosphines and ferrocenyl dialkylphosphines are more efficient than the commercially available PPh3 and PCy3. Also, in agreement with the increase in nucleophilicity with the alkyl substitution, ferrocenyl dialkylphosphines proved more effective and, particularly, the less hindered diethylphosphine promoted a complete conversion within 1h, providing the MBH adduct with an excellent yield. We next explored the reaction’s scope using ferrocenyl diethylphosphine as catalyst and found that the reaction conditions could also be successfully applied to other aromatic aldehydes, as well as both branched and linear aliphatic aldehydes. During the course of the Morita-Baylis-Hillman reaction two stereocenters are formed, one of which remains in the MBHR product. Since, to the best of our knowledge, there were no reports of the use of chiral ferrocenylphosphines in the MBH reaction, a set of readily accessible chiral ferrocenyldialkylphosphines have been tested in asymmetric Baylis-Hillman reactions. The best enantioselectivities were obtained using Mandyphos as chiral catalyst (up to 65% ee). Proceeding with our work on the applications of ferrocenyphosphines, our next goal was to attempt the immobilization of fesulphos on a solid polymeric support and its application on organometallic asymmetric reactions. This ligand has been applied to a variety of synthetically important asymmetric reactions giving excellent results, both in terms of reactivity and enantioselectiviy, thus proving their generalized applicability. It’s immobilization on a solid support would allow its easy recovery from the reaction mixture by simple filtration, without contamination of the product solution, and easy recyclability. To immobilize fesulphos on a polystyrene support it was necessary to introduce into the ferrocene structure a third substituent able to anchor the ligands to the polymeric support. In order to minimize steric interactions that could result in a lower reactivity and/or selectivity in the catalytic reaction, we chose to attach the polymer to the Cp ring that does not contain the coordinating phosphine and tioether groups. Two new supported-fesulphos ligands were successfully prepared and, after forming complexes with copper (I) salts, acted as very efficient catalysts in 1,3-dipolar cycloaddition azomethine ylides with a variety of dipolarophiles, providing the products with excellent enantioselectivities. Filtration of the catalysts from the reaction mixture allowed simple product isolation. One of the polymer-supported chiral ligands was recycled up to three times in the 1,3-dipolar cycloaddition reaction, with no need for additional copper, and without loss of reactivity or enantioselectivity. The second line of work followed during this PhD thesis consisted in the conjugate addition of nitromethane to activated [alfa], [beta], [gamma], [delta]-dienes. Prof. Silva’s group previous work on the conjugate addition of nitromethane to (E,E)- cinnamylideneacetophenones had confirmed that only 1,4-addition products were obtained. Since these compounds could be interesting chiral starting materials to synthesize compounds with potential biological activity, we attempted to achieve the asymmetric version of this reaction. Nevertheless, no results were obtained using chiral amines, Lewis acids or a double activation strategy. Interestingly, during our study we also prepared sulfonylimine derivatives of (E,E)-cinnamylideneacetophenones and found that, in the case of these substrates, the reaction’s regioselectivity was completely altered. We observed, for the first time, the formation of 1,6-addition products of a nucleophile (nitromethane) to conjugated imines. The reaction conditions were further optimized, namely in terms of the electronic properties of these extended unsaturated systems. Nevertheless, the 1,6-addition products were still obtained in modest yields (up to 49%) due to the simultaneous formation of three other compounds: a 1,2-addition product with loss of the sulfonamide group, a double 1,2/1,4-addition product and (E)-1,5-diaryl-3-nitromethyl-4- penten-1-one. Far from being complete, this study led to new questions still to be answered with respect to the factors controlling the regioselectivity in conjugate addition reactions of carbon nucleophiles to highly conjugated systems.
description: Doutoramento em Química
URI: http://hdl.handle.net/10773/3195
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