Ruthenium phythalocyanines as potential photosensitizers for singlet oxygen generation

Abstract

A Terapia Fotodinâmica combina luz, oxigénio molecular e um fotossensibilizador para a produção de espécies reativas de oxigénio, como 1O2 e radicais livres, os quais vão induzir stress oxidativo e, eventualmente, morte celular. Isto permite assim a destruição de células tumorais de uma forma não invasiva, seletiva e localizada, com efeitos secundários reduzidos. As ftalocianinas são compostos promissores para serem aplicados como fotossensibilizadores na produção de oxigénio singleto. No entanto, um inconveniente destes compostos é a sua reduzida solubilidade em meio aquoso. Isto pode ser ultrapassado através da sua funcionalização nas posições periféricas e/ou axiais com grupos hidrofílicos apropriados, como por exemplo hidratos de carbono e cadeias de poliéter. A introdução de ligandos axiais reduz a agregação das ftalocianinas em solução, melhorando a sua eficiência para produzir 1O2. Este trabalho descreve a síntese de Ftalocianinas de Ruténio (RuPcs) para serem utilizadas como fotossensibilizadores. Estas RuPcs estão funcionalizadas nas posições axiais com ligandos apropriados que proporcionam a solubilidade e/ou seletividade requeridas para a sua aplicação em Terapia Fotodinâmica. Neste sentido, foram sintetizados diferentes derivados de piridina e fosfina funcionalizados com grupos iónicos, cadeias de poliéter, hidratos de carbono ou com unidades de ácido fólico, as quais foram posteriormente coordenadas ao ião central de RuPcs. Adicionalmente, a solubilidade em água foi melhorada através da funcionalização da periferia das RuPcs com cadeias poliéter. Foram estudadas as propriedades físicas e fotofísicas, nomeadamente, a solubilidade em água e a capacidade de produzir oxigénio singleto, de todos os fotossensibilizadores preparados. Além disso, os compostos foram avaliados in vitro em células do cancro da bexiga com respeito à sua capacidade para serem internalizados por células cancerígenas a aos seus efeitos tóxicos, tanto no escuro como mediante ativação com luz.

The Photodynamic Therapy (PDT) combines light, molecular oxygen and a PS for the production of reactive oxygen species (ROS), such as 1O2 and free radicals, which will induce oxidative stress and, eventually, cell death. This allows for the non-invasive, selective and localized destruction of tumor cells with reduced side effects. Phthalocyanines (Pcs) are promising compounds to be applied as PSs for singlet oxygen generation. However, a major drawback of these compounds is their low solubility in physiological media. This can be overcome through functionalization of the macrocycle at the peripheral and/or axial positions with appropriate hydrophilic functions, such as carbohydrates and polyether chains. The introduction of axial ligands reduces their aggregation in solution, thus improving their 1O2 generation efficiency. This work describes the synthesis of Ruthenium Phthalocyanines (RuPcs) to be applied as photosensitizers (PSs) for singlet oxygen generation. These RuPcs are endowed with suitable axial ligands, providing the required solubility and/or selectivity. In this respect, several pyridine or phosphine-based structures bearing charged functions, polyether chains, carbohydrate units or folic acid units were synthesized and further coordinated to the central ion of RuPcs. In addition, solubility in water is enhanced through peripheral functionalization with polyether chains. The photophysical properties of the prepared PSs, namely their solubility in water and their ability to generate singlet oxygen were studied. Furthermore, the PSs were also evaluated in vitro in bladder cancer cells with respect to their capability to be internalized by cancer cells and their toxic effects, both in the dark and upon activation by light.

La Terapia Fotodinámica combina luz, oxígeno molecular y un fotosensibilizador para la producción de especies reactivas de oxígeno, como el 1O2 y radicales libres, los cuales inducen estrés oxidativo y, eventualmente, la muerte celular. Esto permite así la destrucción de células tumorales de una forma no invasiva, selectiva y localizada, con efectos secundarios reducidos. Las ftalocianinas muestran un gran potencial para su aplicación como fotosensibilizadores para la producción de oxígeno singlete. Sin embargo, un inconveniente de estos compuestos es su solubilidad reducida en medio acuoso. Esto puede superarse a través de su funcionalización en las posiciones periféricas y/o axiales con grupos hidrofílicos apropiados, como por ejemplo hidratos de carbono y cadenas poliéter. La introducción de ligandos axiales reduce la agregación de las ftalocianinas en disolución, mejorando su eficiencia para producir 1O2. Este trabajo describe la síntesis de Ftalocianinas de Rutenio (RuPcs) para su utilización como fotosensibilizadores en la producción de oxígeno singlete. Estas RuPcs están funcionalizadas en las posiciones axiales ligandos apropriados que proporcionan la solubilidad y/o selectividad requeridas para una aplicación en Terapia Fotodinámica. En este sentido, se sintetizaron diferentes derivados de piridina y fosfina funcionalizados con grupos cargados, cadenas poliéter, hidratos de carbono o con unidades de ácido fólico, las cuales fueron posteriormente coordinadas al ión central de RuPcs. Además, se mejoró la solubilidad de las RuPcs mediante la introducción de cadenas poliéter en las posiciones periféricas. Se estudiaron las propiedades físicas y fotofísicas, en particular, la solubilidad en agua y la capacidad para producir oxígeno singlete, de los fotosensibilizadores preparados. Además, todos los compuestos se evaluaron in vitro en células del cáncer de vejiga urinaria, con respecto a su capacidad para ser internalizados por las células cancerígenas y a sus efectos tóxicos, tanto en la oscuridad como mediante la activación con luz