Synthesis and biological evaluation of new 2-benzylchromones

Abstract

Esta dissertação aborda a síntese de compostos do tipo cromona (4H-cromen-4-ona), em particular 2-benzilcromonas, com distintos padrões de substituição e também a avaliação da sua actividade anti-inflamatória e inibidora da acetilcolinesterase. As cromonas apresentam-se como sendo uma vasta classe de compostos naturais heterocíclicos contendo oxigénio e que representam o fragmento principal de diversos grupos de flavonoides amplamente distribuídos pela Natureza. Este tipo de compostos apresenta uma ampla gama de actividades biológicas e este esqueleto de cromona tem provado ser um núcleo estrutural crucial no domínio dos produtos naturais, na química orgânica sintética e em estudos de desenvolvimento de novas drogas, devido às suas características estruturais particulares e diversas propriedades farmacológicas. Por essas razões, o interesse no estudo da bioactividade e respectivas aplicações biológicas deste tipo de compostostem vindo a estimular a síntese de novos derivados de cromona e o desenvolvimento de cada vez mais estudos de relação estrutura-actividade. O principal objectivo deste projecto passa então pela síntese de novas 2-benzilcromonas, conjugando diferentes 2’-hidroxiacetofenonas e 2-fenilacetatos de etilo de forma a obter compostos com padrões de substituição distintos, e avaliar o seu potencial como agentes anti-inflamatórios e/ou inibidores da acetilcolinesterase. No primeiro capitulo, é realizada uma introdução, onde a estrutura química das cromonas e principais actividades biológicas são indicadas. Nesse mesmo capítulo, os métodos de síntese para a obtenção deste tipo de compostos são brevemente descritos e estudos de relação estrutura-actividade, desenvolvidos ao longo dos últimos anos, descritos de forma a perceber a influencia de diferentes substituintes. No segundo capítulo, os métodos de síntese realizados ao longo do projecto são descritos, seguidos das respectivas explicações mecanísticas e da completa caracterização estrutural dos compostos sintetizados, utilizando técnicas espectroscópicas como Ressonância Molecular Nuclear de 1H e 13C, Heteromolecular Single Quantum Coherence (HSQC) e Heteronuclear Multiple Bond Correlation (HMBC), e espectrometria de massa. No terceiro capítulo, os resultados da avaliação biológica dos compostos serão apresentados, nomeadamente as suas actividades anti-inflamatória e inibidora da acetilcolinesterase. Através dos resultados obtidos, torna-se possível entender o efeito dos diferentes substituintes nessas actividades, sendo o composto 2-benzil-5-(benziloxi)-4H-cromen-4-ona (86.j) o mais promissor composto anti-inflamatório. Relativamente à actividade anti-acetilcolinesterase, o composto 2-(3,4-di-hidroxibenzil)-5-hidroxi-4H-cromen-4-ona (86.m) é o mais promissor. No quarto capítulo, uma extensa descrição dos procedimentos experimentais desenvolvidos, ao longo do nosso projecto, é apresentada, enquanto no último capítulo (Capítulo V) são apresentadas as conclusões finais sobre o trabalho realizado e as perspectivas futuras.

This dissertation approaches the synthesis of chromone (4H-chromen-4-one) type compounds, particularly 2-benzylchromones, with distinct substitution patterns and the evaluation of their anti-inflammatory and anti-acetylcholinesterase activities. Chromones are a wide class of naturally occurring oxygen-containing heterocyclic compounds with a benzoannelated γ-pyrone and represent the core fragment of several groups of flavonoids widely distributed in nature. This type of compounds presents a wide range of biological activities and the chromone ring system has proven to be a crucial core in the domain of natural products, in synthetic organic chemistry and in drug discovery studies because of its particular structural features and diverse pharmacological properties. For these reasons, the interest in the study of their bioactivity and related biological applications has stimulated the synthesis of novel chromone derivatives and development of more and more structure-activity relationships. The main objective of this project concerns the synthesis of new 2-benzylchromones, conjugating different 2’-hydroxyacetophenones and ethyl 2-phenylacetates to obtain compounds with distinct substitution patterns, and evaluate their potential as anti-inflammatory and/or anti-acetylcholinesterase agents. In the first chapter, an introduction is made, where chromones chemical structure and their principal biological activities are indicated. In the same chapter, the most common synthetic methods for the obtention of chromones are briefly depicted and structure-activity relationship (SAR) studies, developed throughout the years, are described, highlighting the influence of different substituents. In the second chapter, the synthetic methods performed are described, followed by a mechanistic explanation and a complete structural characterization of the synthesized compounds, using spectroscopic techniques, like 1H and 13C Nuclear Molecular Resonance (NMR), Heteromolecular Single Quantum Coherence (HSQC) and Heteronuclear Multiple Bond Correlation (HMBC), and mass spectrometry (MS). In a third chapter, the biological evaluation of our compounds is depicted, namely their anti-inflammatory and anti-acetylcholinesterase activities. From the results obtained, it is possible to understand the effect of different substituents in it, being compound 2-benzyl-5-(benzyloxy)-4H-chromen-4-one (86.j) the most promising anti-inflammatory one. Regarding the anti-acetylcholinesterase activity, compound 2-(3,4-dihydroxybenzyl)-5-hidroxy-4H-chromen-4-one (86.m) is the most promising. In chapter IV, an extensive description of the experimental procedures developed throughout our project are displayed, while in the final chapter (chapter V) the conclusions are drawn and some future perspectives presented.