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 Testing a dementia risk group for polymorphisms in inflammation-related genes
Please use this identifier to cite or link to this item http://hdl.handle.net/10773/18512

title: Testing a dementia risk group for polymorphisms in inflammation-related genes
other titles: Avaliação de polimorfismos em genes associados a inflamação num grupo de risco para demência
authors: Guedes, Sandra Daniela Silva
advisors: Henriques, Ana Gabriela da Silva Cavaleiro
keywords: Doença de Alzheimer
Polimorfismos genéticos
Biomedicina molecular
issue date: 21-Dec-2016
publisher: Universidade de Aveiro
abstract: A doença de Alzheimer (AD) é uma perturbação degenerativa multifatorial associada com a idade que ocorre no sistema nervoso central. Após a sua descrição inicial em 1907, numerosas teorias foram propostas para elucidar quais as principais causas associadas. A hipótese da inflamação tem sido recentemente reconhecida pela comunidade científica, uma vez que muitos estudos em modelos e doentes de Alzheimer propuseram fortes evidências da ativação do sistema imunológico e de processos inflamatórios durante o curso da doença. De facto, a acumulação de β-amilóide (Aβ) e proteína tau provocam uma resposta inflamatória cerebral como resultado do desenvolvimento patológico da AD. Atualmente, os estudos de associação genómica genética (GWAS) proporcionaram a identificação de diversas variantes genéticas que influenciam por exemplo processos inflamatórios e as vias do sistema imunitário na AD, estando as regiões polimórficas CLU rs11136000 e CR1 rs3818361 entre elas. Além disso, ambos os polimorfismos de um único nucleótido (SNPs) parecem ter um papel colaborativo relativamente à eliminação de Aβ e à ativação do sistema imunitário através da estimulação do complemento. No trabalho aqui descrito, foram realizadas análises bioinformáticas de genes de risco para a AD, principalmente o CLU e o CR1. As informações obtidas foram usadas para criar uma rede de interação proteína-proteína, bem como para realizar análises de enriquecimento de Ontologia Genética. A nossa análise bioinformática indica que ambos os genes CLU e CR1 estão envolvidos numa variedade de vias de sinalização que compreendem a regulação do processo inflamatório e ativação do sistema imunológico. A expressão genética de cada alelo de risco das SNPs CLU rs11136000 e CR1 rs3818361 foi ainda avaliada em amostras de doentes “Putativos AD” e Controlos por testes de PCR e análises de sequenciação de Sanger. Adicionalmente, as frequências genotípicas e alélicas também foram determinadas com o intuito de criar um perfil genético dos grupos estudados. Os nossos resultados demostraram que no grupo de doentes “Putativos AD” analisado para a variante CLU rs11136000, o alelo de risco C apresentou maior frequência (64%) quando comparado com o grupo Controlos (40%). O grupo de Controlos apresentou uma frequência de 60% para o alelo de não-risco. Para a variante CR1 rs3818361, o alelo de risco A apresentou frequências semelhantes entre grupos, apesar do aumento da percentagem de homozigóticos de risco (6%) no grupo de doentes “Putativos AD”. Este trabalho auxilia na compreensão da relação entre estes polimorfismos genéticos e demência. Estudos adicionais devem avaliar o uso destas SNPs como ferramentas potencialmente úteis no diagnóstico da AD.

Alzheimer’s disease (AD) is a multifactorial age associated degenerative disorder that occurs in the central nervous system. After its initial report in 1907, numerous theories have been proposed to elucidate on what are the related main causes. The inflammation hypothesis has been recently acknowledged by the scientific community since several studies in AD models and patients strongly supported the activation of the immune system and of inflammatory processes during disease development. In fact, the accumulation of amyloid-β (Aβ) and tau-neurofibrillary tangles provokes a brain inflammatory response as a consequence of the pathological development of AD. Currently, genome-wide association studies (GWAS) have provided several genetic variants that impact inflammation and immune system pathways in AD, being the polymorphic regions CLU rs11136000 and CR1 rs3818361 among them. Furthermore, both single-nucleotide polymorphisms (SNPs) appear to have a collaborative role regarding Aβ clearance and immune system activation via complement stimulation. In the work here described, bioinformatics analyses of AD risk-related genes, focusing on CLU and CR1 were performed and the retrieved information used to rise a protein-protein interaction network, as well as to perform Gene Ontology enrichment analyses. Our bioinformatics analysis indicates that CLU and CR1 are involved in a variety of signaling pathways that comprise activation and regulation of immune system process. CLU rs11136000 and CR1 rs3818361 genetic expression of each SNP risk allele was further evaluated in whole blood samples from “Putative AD” and Controls groups by PCR assays and Sanger sequencing analyses. Additionally, the genotyping and allelic frequencies were also determined in order to create a genetic profile of the studied groups. Our results showed that on the “Putative AD” group analyzed for CLU rs11136000 variant, the C-risk allele presented a higher frequency (64%) when compared to Controls (40%). The Controls group displayed a 60% frequency for the non-risk allele. For the CR1 rs3818361 variant, the A-risk allele showed similar frequencies among groups, although an increase in the percentage of homozygous risk carriers (6%) was observed in the “Putative AD” group. This work aids into the understanding of the relation between these genetic polymorphisms and dementia. Additional studies should address the use of these SNPs as potential tools in AD diagnostics.
description: Mestrado em Biomedicina Molecular
URI: http://hdl.handle.net/10773/18512
appears in collectionsCS - Dissertações de mestrado
UA - Dissertações de mestrado

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