(E)-2-[2-(2-Aminofenil)vinil]-1-metilquinolin-4(1H)-ona como precursor de novos compostos heterociclicos

Abstract

Esta dissertação reporta a síntese de novos derivados de 4-quinolonas com potencial atividade biológica e está dividida em 3 capítulos. No primeiro capítulo é feita uma breve introdução aos compostos do tipo 4quinolona, azepina e indol, focando a nomenclatura, atividade biológica e métodos de síntese mais comuns deste tipo de compostos, e é apresentada a nomenclatura dos compostos sintetizados ao longo deste trabalho. No segundo capítulo são descritas as metodologias desenvolvidas para obtenção dos compostos pretendidos. Foram sintetizados novos derivados de 4-quinolonas via reações de N-metilação seguida de ciclização in situ da (E)-N(2-acetilfenil)-3-(2-nitrofenil)acrilamida, via reações de redução da 1-metil-2-[2(2-nitrofenil)vinil]quinolin-4(1H)-ona e reações de halogenação da 1-metil-2-[2(2-nitrofenil)vinil]quinolin-4(1H)-ona e da 2-[2-(2-aminofenil)vinil]-1metilquinolin-4(1H)-ona. Posteriormente, fizeram-se estudos de reatividade da 1-metil-2-[2-(2-nitrofenil)vinil]quinolin-4(1H)-ona e da 2-[2-(2-aminofenil)vinil]-3bromo-1-metilquinolin-4(1H)-ona. Na reação de redução in situ seguida de ciclização intramolecular da 1-metil-2-[2-(2-nitrofenil)vinil]quinolin-4(1H)-ona obteve-se a 2-(1H-indol-2-il)-1-metilquinolin-4(1H)-ona. Partindo da 2-[2-(2aminofenil)vinil]-3-bromo-1-metilquinolin-4(1H)-ona via reações de BuchwaldHartwig obteve-se a 11-metil-5H-benzo[6,7]azepino[3,2-b]quinolin-6(11H)-ona. Novas N-[2-(2-(3-bromo-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-2il)vinil)fenil]alquilamidas foram obtidas via reações de acilação da 2-[2-(2aminofenil)vinil]-3-bromo-1-metilquinolin-4(1H)-ona em piridina seca usando diferentes cloretos de acilo. Numa tentativa de ciclização intramolecular da N[2-(2-(3-bromo-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-2-il)vinil)fenil]-hexanamida via reação de Ullmann intramolecular foi obtida a 2-(1-hexanoil-1H-indol-2-il)-1metilquinolin-4(1H)-ona. Após a descrição detalhada das metodologias de síntese são apresentadas as principais conclusões deste trabalho e perspectivas futuras. Por último, no terceiro capítulo, são apresentados os procedimentos experimentais usados para obtenção dos compostos sintetizados e os dados relativos à sua caracterização estrutural, que foi sendo discutida ao longo do segundo capítulo. Os compostos sintetizados foram caracterizados por espetroscopia de ressonância magnética nuclear monodimensional (1H e 13C) e bidimensional (HSQC, HMBC) e por espetrometria de massa e sempre que possível por espetrometria de massa de alta resolução.

This dissertation reports the synthesis of new 4-quinolone derivatives with potential biological activity and is organised in three chapters. In the first chapter is presented a brief introduction to the nomenclature, biological activity and most commonly used synthetic methods of 4-quinolones, azepines and indoles, and it is also presented the nomenclature of the compounds synthesized in this work. In the second chapter, the methodologies developed to obtain the desired compounds are described. New 4-quinolone derivatives were obtained via Nmethylation followed by in situ cyclization reaction of (E)-N-(2-acetylphenyl)-3(2-nitrophenyl)acrylamide, via reduction of 1-methyl-2-[2-(2-nitrophenyl)vinyl]quinolin-4(1H)-one and halogenation reactions of 1-methyl-2-[2-(2-nitrophenyl)vinyl]quinolin-4(1H)-one and 2-[2-(2-aminophenyl)vinyl]-1-methylquinolin-4(1H)one. Then, reactivity studies of 1-methyl-2-[2-(2-nitrophenyl)vinyl]quinolin4(1H)-one and 2-[2-(2-aminophenyl)vinyl]-3-bromo-1-methylquinolin-4(1H)-one were reported. The in situ reduction followed by intramolecular cyclization reaction of 1-methyl-2-[2-(2-nitrophenyl)vinyl]quinolin-4(1H)-one gave the 2(1H-indol-2-yl)-1-methylquinolin-4(1H)-one. Starting from the 2-[2-(2-aminophenyl)vinyl]-3-bromo-1-methylquinolin-4(1H)-one via Buchwald-Hartwig reaction the 11-methyl-5H-benzo[6,7]azepino[3,2-b]quinolin-6(11H)-one was obtained. New N-[2-(2-(3-bromo-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)vinyl)phenyl]alkylamides were obtained through acylation reactions of 2-[2-(2aminophenyl)vinyl]-3-bromo-1-methylquinolin-4(1H)-one in dry pyridine with various acyl chlorides. In an attempt to achieve the intramolecular cyclization of N-[2-(2-(3-bromo-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)vinyl)phenyl]hexanamide via intramolecular Ullmann reaction the 2-(1-hexanoyl-1H-indol-2yl)-1-methylquinolin-4(1H)-one was obtained. After the description of the synthetic methodologies developed, the conclusions and future perspectives are presented. Finally, the third chapter presents the experimental procedures followed to prepare the compounds obtained in this work and the data regarding to their structural characterization which was discussed along the second chapter. The compounds synthesized were characterized by one-dimensional (1H and 13C) and two-dimensional (HSQC, HMBC) NMR spectroscopy and by mass spectrometry. Whenever possible, high resolution mass spectrometry data were also presented.