Marcadores de resposta a fármacos em doentes de diabetes tipo 2

Abstract

A diabetes mellitus tipo 2 é atualmente uma das doenças com maior prevalência a nível mundial. No mercado existem vários tratamentos que englobam desde antidiabéticos orais a vários tipos de insulina. A variabilidade genética individual constitui um dos principais entraves à eficácia destes antidiabéticos, na medida em que pode afetar resposta ao tratamento. O objetivo do presente trabalho consistiu na caracterização de uma amostra de indivíduos diabéticos portugueses, através do levantamento de um conjunto polimorfismos de nucleótido único identificadas na literatura e bases dados (relacionados com a farmacogenética da DM2, em região codificante e referentes à população europeia (EUR)), seguido de uma correlação destes resultados com os fármacos administrados aos indivíduos da amostra. Além disso, também se pretendeu propor um conjunto de SNPs candidatos para farmacogenética da DM2. Neste trabalho foi utilizado como amostra o exoma de 51 indivíduos portugueses portadores da DM2, sequenciados na plataforma Ion Proton. O trabalho consistiu numa primeira fase de identificação e seleção dos SNPs associados à farmacogenética da DM2 em artigos científicos e bases dados, sendo que no total foram identificados 98 SNPs. Deste conjunto de SNPs e de forma a caracterizar a amostra, procedeu-se ao levantamento de todos os SNPs que se encontravam em região codificante e associados à população EUR, num total de 19. Dezasseis SNPs foram encontrados em 10 genes nos doentes em estudo. Da correlação dos fármacos administrados na amostra em estudo com os resultados decorrentes do levantamento destes SNPs apurou-se que os indivíduos portadores dos SNPs rs12208357, rs34130495 e rs3405950 (SLC22A1) necessitavam de uma maior dose de metformina, os portadores do SNP rs1801282 (PPARγ) necessitavam de um controlo mais apertado do tratamento metformina (dado o aumento de risco de falha para este tratamento) e os portadores do SNP rs5219 (KCNJ11) necessitavam de uma dose maior de gliclazida. Numa segunda fase e com o objetivo de identificar e propor um conjunto de potenciais SNPs candidatos para futuros estudos relativos à farmacogenética da DM2 na população portuguesa foram selecionados do conjunto de 98 SNPs, 32 SNPs localizados na região codificante e não referenciados na população EUR. Além destes, também foram identificados 15 SNPs ainda não relacionados com a DM2. Em suma, este trabalho permitiu-nos caracterizar a nível farmacogenético a população portuguesa relativamente à DM2 e propor um conjunto de potenciais SNPs candidatos para futuros estudos de farmacogenética da DM2 na população portuguesa.

Diabetes mellitus type 2 is currently one of the diseases with the highest prevalence worldwide On the market there are several treatments, namely oral antidiabetics and various types of insulin. The individual genetic variability is one of the main obstacles to the effectiveness of these antidiabetics, since it can affect treatment response. The aim of this study was to characterize a sample of Portuguese diabetic individuals, through survey of a single nucleotide polymorphisms set identified in the literature and databases (related to pharmacogenetics of DM2 in coding region and for the European population (EUR)), followed by a correlation of these results with the drugs administered to individuals in the sample. Moreover, also it was intended to propose a set of SNPs candidates for pharmacogenetics of DM2. The population in study consisted of 51 DM2 portuguese patients with the exomes sequenced in the Ion Proton platform. The work started with the identification and selection of SNPs associated with pharmacogenetics of DM2 in scientific articles and databases, where a total of 98 SNPs were identified. These SNPs were filtered for those in the coding region and associated with the EUR population. Sixteen SNPs were observed in 10 genes in the 51 patients. Correlation of drugs administered in the sample in study with the results from the survey of these SNPs, indicated that individuals carrying the SNPs rs12208357, rs34130495 and rs3405950 (SLC22A1) needed a higher dose of metformin, the carriers of SNP rs1801282 (PPAR) needed tighter control treatment metformin (given the increased risk of failure for this treatment) and carriers of SNP rs5219 (KCNJ11) needed a higher dose of gliclazide. In a second phase, with the objective to identify and propose a set of potential SNPs candidates for future studies concerning the pharmacogenetics of DM2 in the Portuguese population 32 SNPs located in the coding region and not yet referenced in the EUR population were selected from the set of 98 SNPs. In addition to these, 15 SNPs not yet related to the DM2 were also identified in the 51 patients. In summary, this study has enabled us to characterise the pharmacogenetics level the Portuguese population relatively to the DM2 and to propose a set of SNPs potential candidates for future pharmacogenetic studies of DM2 in the Portuguese population.