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Title: Lipidomic and proteomic in cancer-related skeletal muscle wasting
Other Titles: Lipidómica e proteómica do catabolismo muscular subjacente ao cancro
Author: Antunes, Diana Sofia Ribeiro Duarte
Advisor: Domingues, Maria do Rosário
Ferreira, Rita Maria Pinho
Keywords: Bioquímica clínica
Cancro
Fisiopatologia
Sistema músculo-esquelético
Mitocôndrias
Fosforilação
Defense Date: 12-Jul-2013
Publisher: Universidade de Aveiro
Abstract: A caquexia associada ao cancro é uma condição fisiopatológica complexa caraterizada por acentuada perda de massa muscular.Recentemente, esta situação foi associada à disfunção mitocondrial. A relação e o papel do proteoma e lipidoma mitocondrial e a funcionalidade deste organelo permanece pouco compreendida, em particular no contexto do catabolismo muscular associado ao cancro. No sentido de melhor compreender os mecanismos moleculares subjacentes às alterações no músculo esquelético na caquexia associada ao cancro, utilizaram-se 23 ratos Wistar divididos aleatoriamente em dois grupos: com cancro da bexiga induzido pela exposição durante 20 semanas a N-butil-N-(4-hidroxibutil)-nitrosamina (grupo BBN, n=13) ou saudáveis (CONT, n=10). No final do protocolo verificou-se que os animais do grupo BBN apresentavam uma perda significativa de peso corporal e de massa muscular. Também foi observado uma diminuição da atividade da fosforilação oxidativa de mitocôndrias isoladas do músculo gastrocnemius. a qual foi acompanhada por alterações do perfil de fosfolípidos (PL) da mitocôndria. A alteração do lipidoma mitocondrial caraterizou-se pelo aumento do teor relativo de fosfatidilcolinas (PC) e fosfatidilserina (PS) e uma redução no teor relativo de cardiolipina (CL), ácido fosfatídico (PA), fosfatidilglicerol (PG) e fosfatidilinositol (PI). A análise realizada por GC-FID e HPLC-ESI-MS evidenciou ainda um aumento de ácidos gordos polinsaturados, com um aumento destacado de C22:6 em PC, PE e PS. A diminuição de CL foi acompanhada por diminuição na expressão de citocromo c e aumento da razão Bax/Bcl2, sugestivo de maior suscetibilidade à apoptose e stress oxidativo. Embora em níveis mais elevados, a UCP-3 não parece proteger as proteínas mitocondriais da lesão oxidativa atendendo ao aumento do teor de proteínas carboniladas. Em conclusão, a remodelação de PL da mitocôndria parece estar associada à disfunção da OXPHOS e, consequentemente, do catabolismo muscular associado ao cancro.
Cancer cachexia (CC) is a complex pathophysiological condition characterized by a marked muscle wasting. Recently, this situation has been associated to mitochondrial dysfunction. The interplay and role of mitochondrial proteome and lipidome and also the functionality of this organelle remains poorly understood in the context of cancer-related muscle wasting. To better understand the molecular mechanisms underlying skeletal muscle wasting, 23 Wistar rats were randomly divided in two groups: animals with bladder cancer induced by the exposition to N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine for 20 weeks (BBN, n=13) or healthy ones (CONT, n=10). At the end of the experimental protocol, BBN animals demonstrated a significant body weight and muscle mass loss and was also observed an decreased activity of oxidative phosphorylation in mitochondria isolated from gastrocnemius muscle, which was accompanied by alterations of this organelle’s phospholipids (PL) profile. The mitochondrial lipidome alterations were characterized by an increase of the relative content of phosphatidylcholines (PC) and phosphatidylserine (PS) and a decrease of cardiolipin (CL), phosphatidic acid (PA), phosphatidylglycerol (PG) and phosphatidylinositol (PI). GC-FID and HPLC-ESI-MS analysis also showed an increase of polyunsaturated fatty acids, particularly of C22:6 in PC, PE and PS. The observed decrease in CL class was accompanied by a decrease in the expression of cytochrome c, and an increase of the ratio Bax/Bcl-2, suggestive of a greater susceptibility to apoptosis and oxidative stress. Although in higher levels, UCP-3 does not seem to protect mitochondrial proteins from oxidative damage considering the increased content of carbonylated protein. In conclusion, the PL remodeling seems to be associated to OXPHOS dysfunction and consequently to muscle catabolism associated with cancer.
Description: Mestrado em Bioquímica Clínica
URI: http://hdl.handle.net/10773/11613
Appears in Collections:UA - Dissertações de mestrado
DQ - Dissertações de mestrado

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